近日，據(jù)FDA官網(wǎng)阿斯利康/第一三共抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管交界腺癌的新適應(yīng)癥申請(qǐng)已被批準(zhǔn)，這意味著Enhertu成為首 個(gè)被FDA批準(zhǔn)治療HER2陽(yáng)性胃癌的ADC藥物。
據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，胃癌的發(fā)病率排第五，新增人數(shù)達(dá)109萬(wàn)，而死亡率排名第四，約77萬(wàn)人。而胃癌患者中，大約20%為HER2陽(yáng)性。HER2是一種促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的酪氨酸激酶受體蛋白，在胃癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。研究表明，HER2過(guò)表達(dá)與一種特殊的HER2基因改變（HER2擴(kuò)增）有關(guān)，常與侵襲性疾病和較差的預(yù)后相關(guān)。
對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，國(guó)內(nèi)外指南推薦的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案是曲妥珠單抗聯(lián)合化療。曲妥珠單抗是一種HER2靶向單抗，與化療聯(lián)合用藥已被證明可改善患者預(yù)后。但對(duì)于接受一線(xiàn)治療病情進(jìn)展的胃癌患者，曲妥珠單抗沒(méi)有顯示出任何進(jìn)一步的療效，亟需新的治療藥物。
Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是利用第一三共專(zhuān)有的DXd 技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款A(yù)DC藥物，由靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）通過(guò)4肽鏈接子組成。2019年3月，阿斯利康與第一三共達(dá)成一項(xiàng)總價(jià)值高達(dá)69億美元的免疫腫瘤學(xué)合作，共同開(kāi)發(fā)Enhertu，用于治療各種HER2表達(dá)水平或HER2突變的癌癥患者，包括胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌，以及HER2低表達(dá)的乳腺癌，其中雙方將在全球范圍內(nèi)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Enhertu，而第一三共保留日本市場(chǎng)的獨(dú)家權(quán)利，同時(shí)將全權(quán)負(fù)責(zé)制造和供應(yīng)。
2019年12月，Enhertu在美國(guó)被FDA加速批準(zhǔn)用于治療既往已經(jīng)接受過(guò)2種以上HER2靶向療法的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者，這距離其申請(qǐng)上市僅有兩個(gè)月時(shí)間。隨后，該藥上述適應(yīng)癥分別于2020年3月和12月在日本和歐盟獲批。此外，Enhertu還于2020年9月在日本被批準(zhǔn)用于治療HER2陽(yáng)性不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者。
此次，Enhertu被FDA批準(zhǔn)用于治療HER2+胃癌是基于2期研究DESTINY-Gastric01的結(jié)果。該研究一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、注冊(cè)II期試驗(yàn)，共入組189例來(lái)自日本和韓國(guó)的HER2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管交界腺癌（定義為：IHC3+或IHC2+/ISH+）患者，這些患者先前接受過(guò)2種或多種方案（包括5-FU、鉑化療、曲妥珠單抗）但病情進(jìn)展。研究中，患者以2:1的比例隨機(jī)分配，接受Enhertu（6.4mg/kg）或研究調(diào)查員選擇的化療（紫杉醇或伊立替康單藥治療），每三周一次。
結(jié)果顯示：在175例可評(píng)估患者中，經(jīng)獨(dú)立中央審查（ICR）評(píng)估，Enhertu組的ORR為51.3%（VS化療組14.3%），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。且在一項(xiàng)預(yù)先指定的中期分析中，Enhertu組與化療組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097）。Enhertu組的中位OS為12.5個(gè)月、化療組為8.4個(gè)月，達(dá)到了研究的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
除了乳腺癌、胃癌，Enhertu還被開(kāi)發(fā)用于治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等癌種。據(jù)阿斯利康財(cái)報(bào)，Enhertu2020上半年的銷(xiāo)售額達(dá)36百萬(wàn)美元，相信隨著適應(yīng)癥以及獲批范圍的擴(kuò)大，Enhertu的銷(xiāo)售額有望進(jìn)一步增加。
在國(guó)內(nèi)，Enhertu進(jìn)展較慢，目前處于臨床試驗(yàn)階段，其中針對(duì)HER2+陽(yáng)性乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，而單藥治療既往接受過(guò)一種或一種以上治療方案的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部（GEJ）腺癌成人患者的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已被批準(zhǔn)，且被CDE授予突破性療法資格。
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