1月21日，Menarini Group宣布?xì)W盟委員會（EC）已經(jīng)批準(zhǔn)其Elzonris（tagraxofusp）單藥用于母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）成人患者的一線治療。這意味著，Elzonris成為歐洲獲批的首 個BPDCN治療藥物，也是歐洲獲批的首 個CD123靶向療法。
母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）是一種侵襲性、罕見血液系統(tǒng)惡性腫瘤，同時具有白血病和淋巴瘤的特征，常表現(xiàn)為特征性的皮損、淋巴結(jié)受累，并經(jīng)常擴(kuò)散到骨髓。該病發(fā)病率還不清楚，60歲以上群體高發(fā)，男性發(fā)病率高于女性。2018年之前，該病還沒有靶向治療藥物，通常采用化療和骨髓移植，但多數(shù)BPDCN患者對化療不耐受，亟需新的有效治療藥物。
Elzonris是一種CD123導(dǎo)向的細(xì)胞毒素，專門針對CD123靶點(diǎn)設(shè)計(jì)，由人IL-3與截短的白喉毒素（DT）進(jìn)行重組融合而成，其中IL-3結(jié)構(gòu)域能夠?qū)⒓?xì)胞**DT片段引導(dǎo)至表達(dá)CD123的腫瘤細(xì)胞，在被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后，Elzonris能夠不可逆地抑制蛋白質(zhì)合成并誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。2018年12月，Elzonris被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲及以上的BPDCN兒童和成人患者，包括既往未接受治療（初治）和既往已接受治療（經(jīng)治）的BPDNC患者。
Elzonris在美國獲批是基于在初治和經(jīng)治BPDCN患者中開展的一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、單臂研究的數(shù)據(jù)。第一隊(duì)列中，13例初治BPDCN患者接受了Elzonris標(biāo)簽劑量和時間表治療，7例(54%)實(shí)現(xiàn)完全緩解或臨床完全緩解(CR/CRc)，中位CR/CRc持續(xù)時間未達(dá)到(范圍：3.9個月-12.2個月)。第2隊(duì)列中，15例復(fù)發(fā)性或難治性BPDCN患者接受了Elzonris治療，1例實(shí)現(xiàn)CR緩解，1例實(shí)現(xiàn)CRc緩解。
此次，Elzonris在歐盟獲批是基于2020年11月歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）發(fā)布的積極意見，而CHMP的積極審查意見是基于有史以來在既往未接受治療（初治）和既往已接受治療（經(jīng)治）BPDCN患者中開展的最大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)。
值得一提的是，Elzonris原屬于Stemline Therapeutics，但2020年Menarini Group斥資6.77億美元通過收購Stemline Therapeutics獲得了該藥。而且根據(jù)收購條款，Stemline股東獲得一項(xiàng)不可交易或有價值權(quán)（CVR），在歐盟委員會批準(zhǔn)后，在任一歐盟5國完成首次Elzonris銷售后，每位股東可獲得每股1.00美元的現(xiàn)金。
除了治療BPDCN，Elzonris還將在Menarini Group的支持下由Stemline開發(fā)用于治療其他其他CD123+適應(yīng)癥，如慢性骨髓單核細(xì)胞性白血?。–MML）、骨髓纖維化（MF）及其他適應(yīng)癥。
CD123（IL-3R）在BPDCN和其他血液惡性腫瘤細(xì)胞表達(dá)，已成為各種癌癥治療研究中的一個迅速出現(xiàn)的靶點(diǎn)。除了Elzonris，其他CD123靶向藥物也被開發(fā)用于治療BPDCN，如IMGN632、MB-102和XmAb14045。
IMGN632是ImmunoGen公司開發(fā)的一種由DNA烷基劑和CD123單克隆抗體組成的抗體偶聯(lián)藥物，2020年10月被FDA授予治療BPDCN的突破性 藥物資格，此外，該藥還被開發(fā)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如急性髓性白血?。ˋML）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。
MB-102是Mustang Bio開發(fā)的一種靶向CD123的CAR-T細(xì)胞療法，通過工程化患者T細(xì)胞來識別和消除表達(dá)CD123的腫瘤細(xì)胞，已被FDA授予治療AML和BPDCN的孤兒藥資格。
XmAb14045是Xencor開發(fā)的一種雙特異性單克隆抗體，靶向CD123和CD3。2016年6月，諾華與Xencor達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)25億美元的合作及授權(quán)協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化多款新型雙特異性抗體，其中包括XmAb14045和XmAb13676。目前，該藥正在CD123陽性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者（包括BPDCN）中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，評估其安全性和有效性。
此外，Montero等的工作發(fā)現(xiàn)BPDCN細(xì)胞高度依賴抗凋亡蛋白BCL-2。目前全球首 款BCL-2抑制劑Venetoclax也被開發(fā)用于治療BPDCN。
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