2月22日，北京浦潤(rùn)奧生物科技有限責(zé)任公司自主研發(fā)的c-MET酪氨酸激酶抑制劑伯瑞替尼被CDE擬納入突破性治療品種，治療c-MET外顯子14突變的非小細(xì)胞肺癌。
據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020年全球肺癌新發(fā)病例約220萬(wàn)例，發(fā)病率全球排名第二；2020年全球肺癌死亡病例180萬(wàn)例，死亡率排名 第一。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC約占85%。
MET，即間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子，是繼EGFR、ALK、HER2、ROS1等靶點(diǎn)之后發(fā)現(xiàn)的又一NSCLC靶點(diǎn)，約2%～3%的NSCLC患者存在MET外顯子14跳躍突變。其編碼的蛋白c-MET是可以與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）結(jié)合的一種受體酪氨酸激酶。c-MET通路正常表達(dá)時(shí)促進(jìn)組織的分化與修復(fù)，調(diào)節(jié)異常時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET通路異常激活可通過(guò)非HGF依賴性機(jī)制發(fā)生，如MET 14 號(hào)外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增、重排和MET蛋白過(guò)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)：MET通路異常激活在腦癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌和軟組織癌等多種實(shí)體瘤中發(fā)生。
目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)兩款MET抑制劑，即默克的特泊替尼（Tepmetko，Tepotinib）和諾華的卡馬替尼（Tabrecta，Capmatinib），其中特泊替尼是默克內(nèi)部開發(fā)的一種口服MET激酶抑制劑，可強(qiáng)效、高度選擇性抑制由MET（基因）改變--包括METex14跳躍改變、MET擴(kuò)增、MET蛋白過(guò)度表達(dá)--引起的致癌信號(hào)，已于2020年3月在日本被批準(zhǔn)用于治療攜帶MET基因第14號(hào)外顯子跳躍改變的不可切除性、晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者?？R替尼是諾華于2009年從Incyte公司引進(jìn)的一款MET抑制劑，于2020年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療MET 14外顯子跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，包括一線治療（初治）患者和先前接受過(guò)治療（經(jīng)治）的患者。
此外，和黃醫(yī)藥自主開發(fā)的小分子c-MET抑制劑沃利替尼（savolitinib）治療MET14號(hào)外顯子跳躍突變的NSCLC的新藥上市申請(qǐng)已于去年6月被CDE受理，且被納入優(yōu)先審評(píng)程序（相關(guān)受理號(hào)為CXHS2000012/13）。強(qiáng)生針對(duì)EGFR耐藥突變、MET突變和擴(kuò)增的雙特異性抗體Amivantamab（JNJ-61186372，JNJ-6372）也已先后在美國(guó)和歐盟遞交上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為：接受含鉑化療失敗后病情進(jìn)展、EGFR基因第20號(hào)外顯子有插入突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。而且，Amivantamab在國(guó)內(nèi)被CDE納入突破性治療品種，用于治療含鉑雙藥化療期間或之后進(jìn)展，或?qū)K化療不耐受的攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入突變的轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不可切除的NSCLC患者。
伯瑞替尼（PLB-1001，CBT-101）是我國(guó)第一個(gè)從大數(shù)據(jù)模擬、靶點(diǎn)驗(yàn)證到高通量篩選的精準(zhǔn)治療藥物，其臨床試驗(yàn)曾獲得國(guó)家"十三五"重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助。該藥是一款具有全新結(jié)構(gòu)和高選擇性的MET抑制劑，最初由Crown Bioscience研發(fā)，后由其剝離出的公司CBT pharmaceuticals與北京浦潤(rùn)奧生物科技（恒康集團(tuán)子公司）合作研發(fā)（其中北京浦潤(rùn)奧生物科技負(fù)責(zé)在中國(guó)的開發(fā)，CBT負(fù)責(zé)除中國(guó)外的其他地區(qū)的開發(fā)）。
去年，伯瑞替尼治療c-Met 異常的晚期NSCLC的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果亮相AACR年會(huì)。該研究在37例經(jīng)治但未接受c-Met抑制劑或HGF靶向治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC患者展開，結(jié)果顯示：在所有36例可評(píng)估療效的患者中，伯瑞替尼的ORR為30.6%(11/36) ， DCR為94.4% (34/36)。亞組分析中，在攜帶c-MET過(guò)表達(dá)、擴(kuò)增或Ex14跳讀變異的患者中，ORR分別為30.6%, 41.2%和66.7%；在攜帶c-MET過(guò)表達(dá)且伴隨基因擴(kuò)增的6例患者中的ORR為50%；在攜帶c-MET基因Ex14跳躍突變且伴隨基因擴(kuò)增的4例患者中，ORR達(dá)100%。
此次，伯瑞替尼被CDE擬納入突破性治療品種，這意味著距離其在國(guó)內(nèi)的審批上市更進(jìn)一步。此外，該藥還擬被開發(fā)用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌（RCC）和肝細(xì)胞瘤（HCC）。
在國(guó)內(nèi)，除了伯瑞替尼，我國(guó)還有多款在研自主開發(fā)或引進(jìn)的c-MET抑制劑，如和黃醫(yī)藥的沃利替尼、海和生物的谷美替尼、豪森藥業(yè)的HS-10241、恒瑞醫(yī)藥針對(duì)c-MET靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物SHR-A1403、復(fù)宏漢針對(duì)c-MET靶點(diǎn)的單克隆抗體HLX55以及貝達(dá)藥業(yè)引進(jìn)的針對(duì)EGFR/c-MET雙抗MCLA-129等，其沃利替尼已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)有望成為國(guó)內(nèi)首 款獲批的c-MET抑制劑。
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