ROMK（腎外髓質(zhì)鉀通道，Renal Outer Medullary Potassium Channel）主要表達(dá)于腎 臟皮質(zhì)和髓質(zhì)的升支粗段和集合管，是腎 臟調(diào)節(jié)機(jī)體離子穩(wěn)態(tài)的重要通道蛋白。其中，升支粗段上皮細(xì)胞的ROMK主要驅(qū)動(dòng)K+跨頂膜和基底膜循環(huán)，維持小管細(xì)胞的負(fù)電位，可通過調(diào)節(jié)小管中K+濃度促進(jìn)Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NKCC2）和Na+-K+-ATP酶的NaCl重吸收，在尿的濃縮中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而表達(dá)在集合管主細(xì)胞管腔膜上的ROMK是腎 臟分泌K+的主要途徑，與維持機(jī)體鉀的平衡密切相關(guān)。現(xiàn)有研究顯示，ROMK是高血壓和心力衰竭的潛在治療靶點(diǎn)，很多研發(fā)人員在致力于該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)。
圖一 ROMK抑制劑MK-7145結(jié)構(gòu)式
MK-7145是默克公司開發(fā)的一款新型ROMK抑制劑，目前已經(jīng)針對(duì)高血壓、心力衰竭開展多項(xiàng)臨床研究（圖二）。
圖二 MK-7145臨床研究情況
為了滿足臨床研究和未來臨床用藥的需求，研究人員一直在致力于MK-7145的規(guī)模化制備工藝開發(fā)。
圖三 MK-7145逆合成分析
MK-7145新工藝的逆合成分析如圖三所示，該逆合成分析主要依據(jù)前有藥化工藝路線，其中中間體4為藥物化學(xué)合成工藝中的關(guān)鍵中間體。逆合成分析認(rèn)為，中間體4可以由溴代酮3通過酶還原-環(huán)化得到，而進(jìn)一步分析顯示，相對(duì)廉價(jià)的原料5（80美元/公斤）可通過轉(zhuǎn)化得到中間體3。
圖四 中間體7的合成
根據(jù)逆合成分析，研究人員首先以化合物5為原料，開展了對(duì)中間體7的合成探索。如圖四所示，原料5在硼氫化鈉條件下還原羧基得到中間體6，中間體6經(jīng)NBS溴代后可得到中間體7。在溴代步驟中，會(huì)產(chǎn)生非正常位置取代的溴代雜質(zhì)8、二溴代雜質(zhì)9和三氟乙酸酯化雜質(zhì)10。經(jīng)過優(yōu)化后，研究人員發(fā)現(xiàn)降低溫度到-45℃可大大降低副產(chǎn)物的產(chǎn)生，最終以84%的產(chǎn)率得到中間體7。
圖五 中間體12的合成
接著，研究人員以得到的中間體7為原料，開展了對(duì)中間體12的合成探索。如圖五所示，研究人員以中間體7為原料，通過氰基取代、水解關(guān)環(huán)得到了中間體12，但產(chǎn)率僅為62%（圖五a）。為此，研究又進(jìn)一步開發(fā)了Pd催化的羰基化反應(yīng)，通過一步反應(yīng)可以以80%的產(chǎn)率得到中間體12（圖五b）。
圖六 關(guān)鍵中間體4的合成
成功制備中間體12后，研究人員以其為原料，通過Tf羥基保護(hù)、Pd催化的Heck反應(yīng)和NBS溴代反應(yīng)得到了中間體3。中間體3是KRED MIF-20是已經(jīng)商業(yè)化的溫和羰基還原酶，研究人員通過篩選，發(fā)現(xiàn)中間體3可以在KRED MIF-20實(shí)現(xiàn)羰基還原，并發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，得到手性環(huán)醚4，產(chǎn)率82%，重結(jié)晶后ee值可高達(dá)99.85%。
圖七 MK-7145的合成
最后，研究人員以4為反應(yīng)前體，與哌嗪反應(yīng)，即可以75%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物MK-7145。該步驟會(huì)產(chǎn)生非正常位進(jìn)攻環(huán)醚的副產(chǎn)物12，和單取代產(chǎn)物15。以初始原料5計(jì)算，該工藝路線總產(chǎn)率為25%。研究人員通過該路線，成功實(shí)現(xiàn)了MK-7145的50公斤規(guī)模合成，為MK-7145的臨床研究和未來臨床需求提供了強(qiáng)有力的保障，也為同類結(jié)構(gòu)藥物的合成工藝開發(fā)提供了范本。
參考資料：
1. https://go.drugbank.com/drugs/DB11968；
2. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond=&term=+MK-7145&cntry=&state=&city=&dist=；
3. Bio- and Chemocatalysis for the Synthesis of Late Stage SAR Enabling Intermediates for ROMK Inhibitors and MK-7145 for the Treatment of Hypertension and Heart Failure，2021.
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