近年來，基于鐵死亡的抗癌策略獲得了廣泛認(rèn)可，在國內(nèi)外掀起了抗癌藥物開發(fā)熱潮。而在鐵死亡藥物開發(fā)中，天然藥物提供了直接來源，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多天然產(chǎn)物具有鐵死亡抗癌藥物開發(fā)潛力，讓我們一起來看一看代表性的鐵死亡天然抗癌藥物。
1. 青蒿素
圖一 青蒿素結(jié)構(gòu)
青蒿素（圖一）屬于倍半萜類天然產(chǎn)物，是菊科植物黃花蒿干燥莖葉的有效成分，我國藥學(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲得了諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎。研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的鐵依賴性死亡發(fā)揮抗癌作用。機制研究顯示，青蒿素可以與轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合增強其對癌細(xì)胞的選擇性和細(xì)胞**。
2. 雙氫青蒿素
圖二 雙氫青蒿素結(jié)構(gòu)
雙氫青蒿素（圖二）是青蒿素衍生物，具有較高的水溶性。針對人類肝癌細(xì)胞HepG2的實驗顯示，雙氫青蒿素可通過芬頓樣反應(yīng)增加癌細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS），并減少GSH和GPX4的表達(dá)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，并證實外源性鐵能夠加速雙氫青蒿素的芬頓樣反應(yīng)，加速癌細(xì)胞鐵死亡。 又有研究證實，雙氫青蒿素可以通過鐵蛋白調(diào)節(jié)和鐵反應(yīng)元件信號通路調(diào)控細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)，促進半胱氨酸剝奪和GPX4抑制，從而增敏細(xì)胞的鐵死亡。值得一提的是，研究顯示雙氫青蒿素還可通過誘導(dǎo)惡性瘧原蟲鐵死亡發(fā)揮抗瘧作用。
3. 青蒿琥酯
圖三 青蒿琥酯結(jié)構(gòu)
青蒿琥酯也是青蒿素衍生物，具有較為顯著的抗腫瘤活性。研究顯示青蒿琥酯有激活溶酶體的作用，并可通過增加鐵蛋白水解，升高鐵濃度，進而通過鐵依賴性誘導(dǎo)鐵死亡。機制研究顯示，在青蒿琥酯的誘導(dǎo)下，肝細(xì)胞癌（SMMC-7721）細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化水平升高，而用鐵離子螯合劑去鐵胺可以消除青蒿琥酯所導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化。
4. 蓽茇酰胺
圖四 蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)
蓽茇酰胺屬于生物堿類化合物，是胡椒科植物蓽茇干燥根中的有效成分。研究顯示，對于胰 腺癌，蓽茇酰胺可通過升高活性氧（ROS）的表達(dá)，從而誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。機制研究顯示，蓽茇酰胺殺傷效果可被抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、鐵死亡抑制劑和鐵螯合劑抑制，而凋亡抑制劑不能抑制其殺傷活性，這說明蓽茇酰胺的抗癌機制與鐵死亡相關(guān)。針對大腸癌細(xì)胞HT29和SW620的試驗顯示，蓽茇酰胺調(diào)節(jié)可以調(diào)節(jié)活性氧（ROS）水平，控制GSH和Nrf2表達(dá)水平誘導(dǎo)鐵死亡，發(fā)揮抗癌作用。
近年來，鐵死亡已經(jīng)成為了藥物研發(fā)的熱點方向。除了癌癥，其還在炎癥、感染、腦卒中、非酒精性脂肪性肝炎等多種其他疾病方面顯示了靶向藥物開發(fā)潛力。例如，研究顯示丹參酮ⅡA能夠抑制小鼠海馬細(xì)胞內(nèi)ROS、過氧化脂質(zhì)活性和鐵含量，從而抑制鐵死亡的發(fā)生，達(dá)到保護海馬細(xì)胞的作用，這顯示了參酮ⅡA抗鐵死亡在神經(jīng)性疾病方面的治療藥物開發(fā)潛力。鐵死亡做為一個藥物開發(fā)的新興領(lǐng)域，隨著研究的不斷深入，其未來在疾病的治療方面必然還會發(fā)揮更大的作用；同時，天然產(chǎn)物做為藥物開發(fā)的重要來源，其在鐵死亡藥物開發(fā)上也必然顯示其支配作用，未來定會有越來越多的鐵死亡相關(guān)天然藥物被開發(fā)出來，惠及更多的患者。
參考資料：
1. Research Progress of Chinese Medicine on the Mechanism of Ferroptosis，2021；
2. Ｒesearch Status of Ferroptosis and Inflammatory Diseases，2021；
3. Mechanisms of ferroptosis and its involvement in hepatocellular carcinoma，2020.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
