助力抗艾滋病新藥上市 CDE發(fā)布新臨床試驗指導(dǎo)原則

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2021-05-06

本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中抗HIV感染藥物臨床試驗需要重點關(guān)注的問題進(jìn)行了討論并結(jié)合自己的解讀與大家分享。

助力抗艾滋病新藥上市

2021年4月30日，五一假期前最后一個工作日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《抗HIV感染藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月，此指南為指導(dǎo)和規(guī)范抗人類免疫缺陷病毒（HIV）新藥的臨床試驗，促進(jìn)創(chuàng)新藥物的研發(fā)，本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中抗HIV感染藥物臨床試驗需要重點關(guān)注的問題進(jìn)行了討論并結(jié)合自己的解讀與大家分享，如有不妥，懇請大家提出寶貴意見。

一、艾滋病感染機(jī)理

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS)，其病原體為人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），亦稱艾滋病病毒。目前，艾滋病已成為嚴(yán)重威脅我國公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是一種慢性病毒感染，目前HIV感染在全球及我國的流行情況仍然嚴(yán)峻，我國HIV感染疫情整體保持低流行狀態(tài)的同時，部分地區(qū)流行程度較高，并且存活的感染者和病人數(shù)明顯增多，發(fā)病人數(shù)增加，因而對臨床治療的需求也在增加。HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，其遺傳信息儲存于核糖核酸（RNA）上。HIV在人體細(xì)胞內(nèi)的感染過程包括:

(1) 吸附（Binding）、膜融合（Fusion）及感染（infection）：HIV-1感染人體后，選擇性地吸附于靶細(xì)胞的CD4受體上，在輔助受體的幫助下進(jìn)入宿主細(xì)胞。

(2) 反轉(zhuǎn)錄（Reverse Transcription）及整合（Integration）：胞質(zhì)中病毒RNA在反轉(zhuǎn)錄酶作用下，形成互補(bǔ)DNA，在DNA聚合酶作用下病毒雙鏈線性DNA在胞質(zhì)完成合成。進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，在整合酶的作用下整合到宿主細(xì)胞的染色體DNA中。這種整合到宿主DNA后的病毒DNA即被稱為"前病毒"。

(3) 轉(zhuǎn)錄（Transcription）：前病毒被活化而進(jìn)行自身轉(zhuǎn)錄時，在細(xì)胞RNA聚合酶的催化下，病毒DNA轉(zhuǎn)錄形成RNA，一些RNA經(jīng)加帽加尾成為病毒的子代基因組RNA；另一些RNA經(jīng)拼接而成為病毒mRNA，在細(xì)胞核蛋白體上轉(zhuǎn)譯成病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和各種非結(jié)構(gòu)蛋白，合成的病毒蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核糖體進(jìn)行糖化和加工，在蛋白酶作用下裂解，產(chǎn)生子代病毒的蛋白和酶類。

(4) 裝配（Assembly）、出芽（Budding）及成熟（Maturation）：病毒前體蛋白與病毒子代基因組RNA在細(xì)胞膜的內(nèi)面進(jìn)行包裝，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜的表面，通過芽生從細(xì)胞膜上獲得病毒體的包膜，形成獨立的病毒顆粒。這些病毒蛋白與子代基因組RNA再進(jìn)一步地組合，最后形成具有傳染性的、成熟的病毒顆粒。

HIV在人體細(xì)胞內(nèi)的感染過程示意圖

HIV在人體細(xì)胞內(nèi)的感染過程示意圖（出自參考來源2）

二、國內(nèi)外現(xiàn)有抗HIV病毒藥物

目前國際上共有6大類30多種藥物（包括復(fù)合制劑），分別為核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、融合酶抑制劑（FIs）及CCR5抑制劑。國內(nèi)外現(xiàn)有抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物梳理見下表：

國內(nèi)外現(xiàn)有抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物

三、《抗HIV感染藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》亮點搶先看

《抗HIV感染藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》對臨床試驗方案的設(shè)計和需要重點關(guān)注的問題進(jìn)行了討論，旨在為抗HIV感染新藥臨床試驗的設(shè)計、實施和評價提供一般性的技術(shù)指導(dǎo)和參考，本指導(dǎo)原則主要適用于國內(nèi)外均未上市抗HIV感染的直接抗病毒藥物，包括化學(xué)藥物和治療用生物制品，不適用于抗HIV感染的輔助治療藥物和預(yù)防用藥。

1、早期臨床研究