日前，上海朗昇生物科技有限公司1類新藥「LX101注射液」的臨床試驗(yàn)申請獲CDE受理。
LX101是一款以AAV2為載體的基因療法，將正常功能的且編碼序列經(jīng)優(yōu)化的RPE65基因，導(dǎo)入體內(nèi)視網(wǎng)膜細(xì)胞恢復(fù)視力。據(jù)悉，LX101表現(xiàn)出良好的安全性，且已在多位患者中見到視力提高的療效。
先天性黑蒙癥（LCA），又稱遺傳性先天性視網(wǎng)膜病，是一類因影響視網(wǎng)膜功能的幾個重要基因的功能喪失突變引起的遺傳性視網(wǎng)膜疾病，其中CEP290、CRB1、GUCY2D、RPE65四種基因突變最為常見。LCA是導(dǎo)致兒童失明的主要遺傳疾病，主要病理特征是患者眼睛后方用于感知光線和色彩的視網(wǎng)膜細(xì)胞的逐漸退化,癥狀包括眼球震顫、畏光、瞳孔散大且反應(yīng)遲鈍、圓錐性角膜、極度的遠(yuǎn)視等，大多患者在嬰兒期或兒童期就開始出現(xiàn)嚴(yán)重的視力障礙，一般在30-40歲時會徹底失明。該病主要為常染色體隱性遺傳，據(jù)悉每10萬新生兒中就有2-3人患有該病。
目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)一款治療先天性黑蒙癥的基因療法，即諾華的Luxturna（voretigene neparvovec）。該療法利用經(jīng)重組DNA技術(shù)修飾過的腺相關(guān)病毒作為載體，將正常RPE65基因直接遞送至視網(wǎng)膜細(xì)胞，以幫助患者恢復(fù)視力（RPE65基因編碼一種視網(wǎng)膜上皮特異蛋白來幫助視網(wǎng)膜的感光細(xì)胞制造視紫紅質(zhì)這種光吸收所需要的色素，而視紫紅質(zhì)是將光線轉(zhuǎn)為電信號的關(guān)鍵分子，其缺乏會導(dǎo)致感光細(xì)胞退化，進(jìn)而使視覺功能喪失）。2017年12月，Luxturna被FDA批準(zhǔn)用于治療雙等位基因RPE65突變導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜病變（IRD）兒童和成人患者。
Luxturna由Spark Therapeutics開發(fā)。2018年1月，諾華與Spark Therapeutics簽署許可協(xié)議，獲得該療法在美國以外市場的獨(dú)家權(quán)利，Spark Therapeutics保留該療法在美國市場的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。此外值得一提的是，Luxturna價格昂貴，每年85萬美元左右。
此外，目前還有多款在研先天性黑蒙癥療法，詳見下表。
?Sepofarsen是一款反義寡核苷酸療法，靶向CEP290基因中的p.Cys998X突變，用于治療Leber先天性黑蒙10型（LCA10）。該藥是一種短鏈RNA分子，通過與CEP290基因表達(dá)的mRNA前體結(jié)合，恢復(fù)mRNA的正常剪接，從而增加眼睛感光細(xì)胞中CEP290蛋白的表達(dá)。2019年8月，該藥被EMA授予治療LCA10的優(yōu)先審評資格。臨床研究顯示，玻璃體內(nèi)注射Sepofarsen可以重建LCA患者成纖維細(xì)胞中的CEP290水平，并具有良好的耐受性和安全性。
?EDIT-101是一種基于CRISPR的實(shí)驗(yàn)性藥物，將編碼Cas9核酸酶變體SaCas9的基因和兩個指導(dǎo)RNA（gRNA）裝進(jìn)AAV5載體中，通過視網(wǎng)膜下注射將基因編輯系統(tǒng)遞送到感光細(xì)胞中。gRNA指導(dǎo)的基因編輯可以消除或逆轉(zhuǎn)CEP290基因上的致病突變，從而改善感光細(xì)胞功能，為患者帶來臨床益處。其治療LCA10 1/2期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)顯示：在兩名接受中等劑量治療的成人患者中發(fā)現(xiàn)支持臨床獲益的療效信號，且試驗(yàn)未觀察到嚴(yán)重不良事件和劑量限制性**。
?OPGx-001旨在解決編碼lebercilin蛋白的LCA5基因突變。
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