“專利懸崖”是制藥行業(yè)的獨特現(xiàn)象，指原研藥品在核心專利保護期屆滿時，仿制藥會以更低價格進入并占領市場，導致藥品價格大幅下降的情形。當原研藥專利到期、仿制藥上市之后，原研藥的價格就會在12個月后下降到原價的50%甚至更低，銷售收入呈斷崖式下跌，因此形象地稱其為“專利懸崖”。

　　對于原研藥企業(yè)來說，他們會竭力推遲“專利懸崖”的到來。但是終究不可避免，因此在專利懸崖到來之前尋找“繼任者”，就成了重中之重。

　　艾伯維（Abbvie）——修美樂

　　談起專利懸崖，不得不提“藥王”修美樂（Humira，阿達木單抗注射液）。它是艾伯維研發(fā)的、全球首 個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體。2002年底在美國獲批上市，第一年銷售額便達到2.8億美金。并于2012年以92.65億美元成為全球藥物銷售額第一名，獲得“藥王”稱號。2021年修美樂為艾伯維帶來了207億美元的收入，是除輝瑞和BioNTech的COVID-19**之外銷售額最高的藥品。其中美國仍舊是該藥物最大的市場，銷售額達到170億美元。

　　盡管，2016年修美樂分子式專利已經(jīng)到期，但是通過一系列操作，艾伯維使得修美樂在美國的合法壟斷權在2016年后延長了6年。2018年，修美樂在歐洲的專利到期。為了抵御生物類似藥的競爭，艾伯維采用了大減價的策略。然而，隨著生物類似藥競品進軍歐洲市場，僅在2018–2019一年期間，修美樂在美國以外的銷售額就大幅下滑了31%。等到2023年其美國專利到期后，修美樂或?qū)⒚媾R大批阿達木單抗類似藥的競爭。

　　屆時誰能補上修美樂銷售額下降的缺口？艾伯維也在努力尋找應對策略。除了收購外部藥企有潛力的管線外，內(nèi)部艾伯維寄希望于Skyrizi和Rinvoq兩種藥物來接棒修美樂。

　　Skyrizi的活性藥物成分為risankizumab，這是一種單克隆抗體藥物，通過特異性靶向IL-23p19亞基選擇性阻斷體內(nèi)免疫炎性介質(zhì)白細胞介素-23（IL-23），IL-23是一種細胞因子，被認為在許多慢性免疫性疾病中起著關鍵作用。

　　在2019年，Skyrizi在美國和歐盟獲得批準，用于中度至重度斑塊型銀屑病成人患者的治療。目前，Skyrizi治療克羅恩病、銀屑病關節(jié)炎均處于III期臨床。此外，艾伯維也正在評估Skyrizi治療潰瘍性結(jié)腸炎等其他炎癥和免疫學疾病。

　　Rinvoq的活性藥物成分為upadacitinib，這是由艾伯維發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的一種口服選擇性和可逆的JAK1抑制劑，正被開發(fā)治療數(shù)種免疫介導的炎癥性疾病。JAK1是一種激酶，在多種炎癥性疾病的病理生理過程中發(fā)揮了關鍵作用。

　　在美國，Rinvoq已被批準治療類風濕性關節(jié)炎（RA）和銀屑病關節(jié)炎（PsA）。而在歐洲，Rinvoq已被批準用于治療4種疾病，除了RA和PsA之外，還可用于治療特應性皮炎（AD）和強直性脊柱炎（AS）。

　　不過目前該藥因JAK抑制劑類安全問題備受干擾。2021年9月，F(xiàn)DA在Rinvoq的標簽上添加了一個全類別的黑框警告，包括嚴重心臟相關事件、癌癥、血凝塊和死亡風險增加的信息。該監(jiān)管機構還將Rinvoq在已批準適應證RA中的應用降級為在TNF阻斷劑之后使用。

　　不過，安全性問題似乎對Rinvoq的影響有限。去年，Skyrizi和Rinvoq這兩種藥物的總收入為23億美元；艾伯維表示，到2025年，兩者的市場規(guī)模將達到150億美元。而醫(yī)藥市場調(diào)研機構Evaluate Pharma預測Skyrizi和Rinvoq到2026年銷售總額達到158億美元。

　　百時美施貴寶（BMS）——來那度胺（Revlimid）

　　Revlimid是老藥新用的典型案例。該藥在經(jīng)歷60年代反應停事件后被退市，但科學家對其的研究并沒有停止，并陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其對紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤等都有治療效果。經(jīng)過新基公司(Celgene)系統(tǒng)的分子優(yōu)化后，Revlimid的有效性和安全性顯著提高，最終成功通過了嚴格的臨床前和臨床研究，獲批上市用于治療多發(fā)性骨髓瘤等。

　　BMS于2019年以740億美元收購Celgene，由此獲得藥物Revlimid。從數(shù)據(jù)上看，Revlimid在2021年的銷售額為128億美元，2020年的銷售額也超過120億美元；在收購案之前，自2009年到2018年，Revlimid為Celgene貢獻了超過500億美元的全球凈收入。

　　但由于專利到期的隱憂，BMS對Revlimid的銷售調(diào)低了期望值。2021年是Revlimid用于多發(fā)性骨髓瘤治療獨家銷售的最后一年。從今年開始，Revlimid的一些專利將會失效。BMS預計，該藥2022年的銷售額僅有95億-100億美元，此后銷售額每年將下降20億-25億美元。

　　今年3月，梯瓦（Teva）在美國推出Revlimid的首 個仿制藥版本lenalidomide膠囊，用于多發(fā)性骨髓瘤聯(lián)合地塞米松、某些骨髓增生異常綜合征和特定治療后的套細胞淋巴瘤的治療，這意味著BMS的Revlimid開始與梯瓦仿制藥競爭。

　　為了應對仿制藥帶來的挑戰(zhàn)，BMS與對手們達成限量交易協(xié)議。允許Natco、Alvogen等四家公司最早在2022年3月限量推出Revlimid仿制藥上市，協(xié)議在2026年1月31日結(jié)束。雖然短期來看BMS與仿制藥企達成的限量交易有望減緩藥價下跌的速度，不會對價格產(chǎn)生太大沖擊，但在群雄逐鹿的現(xiàn)狀下，競爭效應最終會凸顯出來。

　　為了應對專利懸崖，BMS高管在今年的JP Morgan會議上表示，公司計劃用尚處于研發(fā)階段的免疫調(diào)節(jié)藥物iberdomide來取代Revlimid。Iberdomide是一種新型口服免疫調(diào)節(jié)劑，是一種沙利度胺類似物，低濃度時比來那度胺和泊馬度胺具有更高的臨床活性。Iberdomide可誘導細胞凋亡，具有抗腫瘤和免疫活性，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

　　另外公司還表示，有必要的資金來承受Revlimid收入的損失——血液稀釋劑Eliquis和免疫腫瘤學領域的明星藥Opdivo和Yervoy將帶來每年80-100億美元的額外增長。近期和預計上市的藥物包括貧血藥Reblozyl、CAR-T療法Breyanzi和候選牛皮癬藥物deucravacitinib，預計年銷售額將增加100-130億美元。

　　Reblozyl的活性藥物成分為luspatercept，這是一種首創(chuàng)的紅細胞成熟劑（EMA），可調(diào)節(jié)晚期紅細胞的成熟。Reblozyl是獲得監(jiān)管批準的第一個也是唯一一個用于治療β-地中海貧血、極低/低/中危骨髓增生異常綜合征（MSD）相關貧血的紅細胞成熟劑。

　　Breyanzi是一種自體、CD19導向、CAR-T細胞療法，具有明確的組成和4-1BB共刺激域。Breyanzi由純化的CD8+和CD4+T細胞以特定比例（1:1）組成，4-1BB信號增強了Breyanzi的擴增和持久性。

　　2020年Breyanzi獲FDA批準，用于治療先前已接受過2種或2種以上系統(tǒng)療法的R/R LBCL成人患者，包括未另行規(guī)定的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤（HGBL）、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、濾泡性淋巴瘤3B級。Breyanzi不適用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤患者的治療。

　　Deucravacitinib是BMS的下一代自身免疫藥物，該藥是一款潛在首創(chuàng)的TYK2抑制劑，目前正被開發(fā)用于治療多種炎癥性疾病。BMS對deucravacitinib寄予厚望。

　　默沙東——Januvia(捷諾維，磷酸西格列汀)

　　需要應對這種危機的并非只有艾伯維和BMS，還有默沙東。默沙東的Januvia(捷諾維，磷酸西格列汀)是全球上市的首 個二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑類降糖藥。捷諾維曾經(jīng)是2018年全球最暢銷的10款糖尿病藥物之一。該產(chǎn)品美國首次批準日期為2006年10月16日，歐盟首次批準日期為2007年3月31日。歐盟藥品補充保護證書到期時間為2022年，日本專利到期時間為2026年。根據(jù)捷諾維專利和解協(xié)議，多家公司可能于2026年11月上市仿制藥。

　　另外默沙東的PD-1之王Keytruda于2014年首次獲得FDA批準，目前銷售額仍處于增長軌道，2021年銷售額171.86億美元，占總營收的40%。Evaluate Pharma曾預測，Keytruda到2026年的全球銷售額可能達到243.2億美元，成為最暢銷的藥物。不過，Keytruda將在2028年失去在美國市場的獨占權。

　　為了應對即將到來的專利危機，默沙東積極尋求下一個“重磅炸 彈”。其15價肺炎球菌**V114（Vaxneuvance）于2021年獲批上市，用于18歲及以上成人群體，預防由15種肺炎鏈球菌血清型（1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F、33F）引起的侵襲性肺炎球菌病（IPD）。其可以與輝瑞的重磅炸 彈Prevnar 13及新獲批的Prevnar 20相媲美。

　　另外其P2X3受體拮抗劑Lyfnua（Gefapixant,MK-7264）45mg片劑已在日本獲得批準，該藥是一種口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，用于治療成人難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）。目前，Lyfnua也正在接受美國FDA的審查，用于治療成人RCC或UCC。此外該藥也具有更廣泛適應證應用潛力。

　　但這些藥物都不足以填補Keytruda未來的收入缺口，因此默沙東也在外部尋找業(yè)務發(fā)展機會。其于2020年先后收購了三家公司合計接近32億美元；2021年2月，默沙東又斥資18.5億美元收購Pandion，以拓展自身免疫疾病研發(fā)管線；2021年9月，默沙東又宣布將以115億美元收購Accleron制藥，以加強心血管管線等。

　　除了上述藥企外，目前賽諾菲、阿斯利康、武田等制藥巨頭都面臨重磅藥物未來十年專利到期的風險。將一個“重磅炸 彈”推出并得到市場認可，一般花費超過10年時間，而專利的保護期限為20年。這種商業(yè)模式下，擁有“重磅炸 彈”的制藥企業(yè)每經(jīng)過10-12年左右的時間，就會面臨一次核心業(yè)務的調(diào)整。目前來看，制藥巨頭們解決危機的辦法除了在內(nèi)部找替補外，高價收購規(guī)模較小、具有潛力的產(chǎn)品管線也是其主要策略。

　　參考資料：

　　1.FDA clears first generics of Pfizer/BMS’anticoagulant Eliquis.

　　2.Bristol Myers Squibb and Acceleron Present First Results from Phase 2 BEYOND Study of Reblozyl®(luspatercept-aamt)in Adults with Non-Transfusion Dependent(NTD)Beta Thalassemia.

　　3.Bristol Myers Squibb's next-gen autoimmune med starts high-stakes FDA review amid classwide JAK scrutiny.