隨著低垂的果實逐漸被采摘殆盡，藥企開始探索新靶點。在今年的AACR年會上，阿斯利康首次公布了其靶向前列腺六跨膜上皮抗原2（STEAP2）藥物AZD0516的臨床前數據。該結果的公布，使得藥企將目光再次聚焦在STEAP靶點上。
STEAP靶點：橫跨腫瘤和慢性病
STEAP是一類六次跨膜蛋白家族，其包含STEAP1-4四個亞型，最初發(fā)現于前列腺癌細胞中。該靶點的核心作用包括調控離子轉運（如鐵、銅）、參與細胞間通訊及氧化還原反應，并在腫瘤發(fā)生、代謝調控和炎癥反應中發(fā)揮重要作用。
通常情況下，STEAP1與腫瘤增殖、轉移和免疫逃逸相關，在前列腺癌、膀胱癌和胰腺癌中高表達，是目前研究最深入的亞型。STEAP2/3則與雄激素信號通路相關，在神經內分泌瘤和部分實體瘤中表達。STEAP4通常參與代謝性疾?。ㄈ绶逝?、糖尿?。┲械囊葝u素抵抗和炎癥反應。
廣泛的作用機制以及高度特異性的表達，使STEAP家族成為理想的生物標志物和治療靶點。
STEAP研發(fā)進展:TCE、ADC、CAR-T齊頭并進
據不完全統計，目前全球在研STEAP靶向藥物處于臨床階段的尚不足10款，其中，安進與百濟共同研發(fā)的AMG509（Xaluritamig）進展最為靠前。
AMG509是一款同時靶向STEAP1和CD3的雙特異性T細胞結合器（TCE），在結構設計上，安進利用了Xencor公司的Xmab2+1非對稱技術，即包括兩個相同的人源化抗STEAP1 Fab結構域和一個抗CD3 scFv結構域，其中抗CD3 scFv結構域與一端的STEAP1 Fab結構域偶聯。Fc結構域缺乏Fc效應功能以提高安全性，另一方面則提高與FcRn的結合并延長半衰期。
在臨床前模型中，AMG 509已表現出顯著降低患者前列腺特異性抗原（PSA）水平的活性。在2024年AACR會議上，安進披露了AMG 509在轉移性前列腺癌患者中的I期臨床數據，PSA50（前列腺特異抗原水平相較治療開始前的基線水平下降≥50%）為49%，PSA90為28%。以RECIST標準評估，高劑量組客觀緩解率（ORR）為41%，疾病控制率（DCR）為79%。目前，AMG 509直接跳過II期臨床試驗，直接開始推進針對前列腺癌的III期研究，預計2028年8月初步完成。
在今年的AACR年會上，阿斯利康的AZD0516首次與大家見面。它是目前全球唯一在研的靶向STEAP2的ADC產品，通過可裂解連接子將STEAP2單抗與拓撲異構酶1抑制劑依沙替康偶聯而成。臨床前研究顯示，AZD0516半抑制濃度（IC50）在低nM（摩爾濃度）范圍，可誘導單鏈和雙鏈DNA斷裂，表明其具有強大的腫瘤殺傷能力。在前列腺癌細胞系和患者來源的異種移植模型中，AZD0516單藥治療可獲得持續(xù)的腫瘤緩解，展現出了良好的治療效果和應用前景。
另外公布研究進展的還有艾伯維，其ABBV-969是一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）和STEAP1的ADC產品，包含 PSMA 和 STEAP1 結合結構域以及拓撲異構酶 1 抑制劑 （Top1i） 有效載荷。由于PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有較高表達并且具有一定互補性，這樣雙抗ADC能夠更全面的清除腫瘤細胞而不易產生耐藥。
在2025AACR年會上，艾伯維公布了ABBV-969的結構。其抗體部分基于L234A/L235A突變和半胱氨酸工程化（C6V1位點）的IgG1骨架構建的DVD-Ig，包含靶向 PSMA 的內側可變域和靶向STEAP1的外側可變域，藥物-抗體比（DAR）為2。
國內藥企多禧生物的DXC008是一款靶向STEAP1的ADC藥物，其payload為tubulysin B類似物。DXC008除對STEAP1有高親和力外，對PSMA也有中等親和力。在高和中STEAP1和PSMA雙表達的異種移植模型中，1mpk單次給藥下，DXC008即顯示出非常好的持久性抗腫瘤反應。目前，DXC008正在開展I期臨床研究。
除TCE、ADC產品外，阿斯利康還開發(fā)了靶向STEAP2的CAR-T產品 AZD0754。根據AACR公布的臨床前信息，AZD0754 武裝了顯性失活 TGFβ 受體 II 型 (dnTGFβRII)，以阻斷 T 細胞中的 TGFβ 信號傳導。AZD0754針對前列腺癌中的 STEAP2試驗，目前正在進行I/II 期招募。
目前來看，安進/百濟的AMG509有望成為首 個驗證STEAP-1成藥價值的里程碑產品，率先主導市場格局。隨著TCE雙抗、ADC、CAR-T產品數據的逐步釋放，STEAP賽道競爭將逐漸激烈。
主要參考資料：
1.https://investors.amgen.com/static-files/6d823d7d-2fd1-405a-8c0e-22aa91bee682.
2.Reilly R. ABBV-969: A first-in-class dual-targeting PSMA-STEAP1 drug conjugate for the treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer. Abstract ND03 presented at the American Association for Cancer Research Annual Meeting, 2025. Chicago, Illinois.
3.A novel prostate cancer-specific fluorescent probe based on extracellular vesicles targeting STEAP1 applied in fluorescence guided surgery.
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