前列腺癌是全球男性中最常見的癌癥之一，隨著人口老齡化的加劇，發(fā)病率呈上升趨勢。據(jù)估計(jì)，2022年全球新發(fā)前列腺癌病例超146萬例，死亡近40萬例，預(yù)計(jì)2040年全球前列腺癌病例將增至240萬例，死亡人數(shù)將達(dá)71.2萬例。
前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)前列腺癌治療靶點(diǎn)，屬于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族。STEAP家族包括STEAP1、STEAP2、STEAP3、STEAP4等成員，參與細(xì)胞凋亡和增殖、氧化應(yīng)激及胞內(nèi)外分子運(yùn)輸?shù)仍S多生物過程。其中STEAP1、STEAP2和STEAP4在前列腺癌中過表達(dá)，STEAP3在前列腺癌中表達(dá)下降。
關(guān)于STEAP1
STEAP1發(fā)現(xiàn)最早，研究也最為深入。結(jié)構(gòu)上，STEAP1由6個(gè)跨膜螺旋組成，包含339個(gè)氨基酸，具有胞內(nèi)N端和C端結(jié)構(gòu)域，由三個(gè)細(xì)胞外環(huán)和兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)連接。因STEAP1缺乏N末端NADPH-氧化還原酶（FNO）結(jié)構(gòu)域，STEAP1不獨(dú)立表現(xiàn)出Fe3+或Cu2+還原酶活性，其可能通過與STEAP2或STEAP4的相互作用間接參與金屬代謝。此外，STEAP1與轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的部分共定位表明其可能在鐵代謝中發(fā)揮作用。
數(shù)據(jù)顯示，STEAP1在正常的前列腺組織中表達(dá)較低，但在惡性前列腺組織中過表達(dá)。而且，STEAP1還可作為診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康男性相比，前列腺癌患者的STEAP1陽性細(xì)胞外囊泡水平顯著升高且STEAP1過表達(dá)與生化復(fù)發(fā)之間有顯著關(guān)聯(lián)。
此外，STEAP1還在肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體瘤中過表達(dá)，但在不同腫瘤中，STEAP1發(fā)揮的作用不同。其中STEAP1在肺癌、胃癌、卵巢癌中發(fā)揮促進(jìn)作用，在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮抑制作用。
STEAP1靶向藥進(jìn)展
STEAP1被認(rèn)為是前列腺癌藥物研發(fā)的一個(gè)理想靶點(diǎn)。目前，全球藥企針對(duì)該靶點(diǎn)已研發(fā)出幾款新藥，如安進(jìn)的AMG 509、艾伯維的ABBV-969、多禧生物的DXC008、Adcentrx Therapeutics的ADRX-0405。
其中AMG 509是一款STEAP1/CD3靶向雙抗，能特異性識(shí)別并結(jié)合STEAP1表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：AMG 509對(duì)表達(dá)STEAP1的腫瘤細(xì)胞具有顯著的殺傷作用，且這種殺傷作用與細(xì)胞上的STEAP1表達(dá)水平呈正相關(guān)。而對(duì)于正常組織中的低表達(dá)細(xì)胞，AMG 509幾乎沒有殺傷作用。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AMG 509不僅能夠高效殺傷腫瘤細(xì)胞，還能夠激活T細(xì)胞，增強(qiáng)其抗腫瘤能力，顯著上調(diào)CD4和CD8 T細(xì)胞上的CD25和CD69（T細(xì)胞激活標(biāo)志物）表達(dá)水平，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞因子、顆粒酶B和穿孔素的釋放，以及T細(xì)胞的增殖。此外，AMG 509的無效應(yīng)Fc片段設(shè)計(jì)延長了其在體內(nèi)的半衰期，療效更加持久。
已公布的1期臨床研究結(jié)果顯示：AMG 509可顯著降低轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者前列腺特異性抗原（PSA）水平的活性。在97名mCRPC患者的試驗(yàn)中，49%患者在接受AMG 509治療后，PSA水平下降了50%以上，28%患者PSA水平下降了90%以上。而且，41%的患者在影像學(xué)檢測中觀察到腫瘤縮小，疾病控制率（DCR）高達(dá)79%。2024年11月，AMG 509治療mCRPC的3期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。
ABBV-969是一款PSMA/STEAP1靶向雙抗ADC，包含PSMA和STEAP1結(jié)合域以及拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑作為殺傷腫瘤細(xì)胞的payload。2024年3月，ABBV-969治療去勢難治性前列腺癌的1期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。
DXC008是一款STEAP1/PSMA靶向雙抗ADC，對(duì)STEAP1有高親和力，對(duì)PSMA也有中等親和力，payload為tubulysin B類似物。臨床前數(shù)據(jù)表明：在高和中STEAP1和PSMA雙表達(dá)的異種移植模型中，1mpk單次給藥下即顯示出非常好的持久性抗腫瘤反應(yīng)。而且，DXC008在體外展現(xiàn)出了對(duì)幾種前列腺腫瘤細(xì)胞幾十到100 pM的活性。
ADRX-0405是一款STEAP1靶向ADC，在臨床前模型中表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性特征，同時(shí)在多種腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著的療效。2025年1月，該藥治療晚期實(shí)體瘤的1a/b期臨床試驗(yàn)完成首例患者給藥。
此外，研究人員還在積極開發(fā)STEAP1靶向CAR-T療法和mRNA疫苗療法。2024年1月，弗萊德哈欽森癌癥研究中心和PromiCell Therapeutics在美國啟動(dòng)一項(xiàng) 1/2 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估STEAP1 CAR-T與恩雜魯胺聯(lián)合治療mCRPC的效果。而STEAP1 CAR-T是一種靶向前列腺腫瘤的改造型CAR-T細(xì)胞。
Ahvaz Jundishapur醫(yī)科大學(xué)在研發(fā)一種針對(duì)前列腺癌的mRNA疫苗，該疫苗靶向PSMA、STEAP1和PAP三種與前列腺癌相關(guān)的抗原，采用RNA-脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)進(jìn)行靜脈注射。目前，該疫苗處于處于1期臨床。
總結(jié)
前列腺癌市場潛力巨大，目前該領(lǐng)域已孕育出多款重磅藥物，如恩扎盧胺、達(dá)羅他胺以及镥 [177Lu] 特昔維匹肽。作為前列腺癌藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，STEAP1靶點(diǎn)非常值得挖掘。目前，STEAP1靶向藥藥物類型比較多樣，研發(fā)進(jìn)度上AMG 509進(jìn)展較快，已啟動(dòng)3期臨床。期待STEAP1靶點(diǎn)早日迎來重大突破。
參考資料：
1.《Adcentrx 宣布其靶向STEAP1的潛在首 創(chuàng)ADC產(chǎn)品ADRX-0405完成臨床首例受試者給藥》.Adcentrx .2025年01月07日
2.《【靶點(diǎn)新勢力】STEAP1靶向治療的多重突破》.ACROBiosystems官方.2024年10月30日
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