近日，Innate Pharma宣布其Lacutamab被FDA授予突破性療法認(rèn)定（BTD），用于治療接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療（包括mogamulizumab）后的復(fù)發(fā)或難治性成人Sézary綜合征患者。
皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）是一種主要起源于皮膚的非霍奇金淋巴瘤，由癌變的成熟T細(xì)胞克隆引起，約占所有非霍奇金淋巴瘤的4%。其中蕈樣肉芽腫（MF）和Sézary綜合征（SS）是最常見(jiàn)的亞型之一，而Sézary綜合征患者常因嚴(yán)重且致殘的慢性瘙癢而使得生活質(zhì)量極差，五年總生存率僅約10%。
Lacutamab是Innate Pharma開(kāi)發(fā)的一款潛在首 創(chuàng)人源化KIR3DL2靶向抗體，基于抗體依賴的細(xì)胞毒性和吞噬作用，能有效清除KIR3DL2表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞。在小鼠模型和腫瘤細(xì)胞模型中，Lacutamab表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。
已公布的2期臨床研究TELLOMAK結(jié)果顯示：lacutamab在經(jīng)過(guò)大量前期治療、特別是mogamulizumab治療后的晚期Sézary綜合征患者中，表現(xiàn)出積極的療效和良好的安全性。
關(guān)于Innate Pharma
Innate Pharma是一家專注開(kāi)發(fā)癌癥和炎性疾病免疫療法的生物制藥公司，曾與賽諾菲、阿斯利康、武田達(dá)成合作，其中武田于2023年4月從Innate Pharma引進(jìn)一款治療乳糜瀉的ADC，交易金額達(dá)4.1億美元。賽諾菲與Innate Pharma先后于2016年和2022年就開(kāi)發(fā)NK細(xì)胞接合器項(xiàng)目達(dá)成合作。
據(jù)公司官網(wǎng)，Innate Pharma還有多款在研藥物，如處于3期臨床的monalizumab，處于2期臨床的IPH6101、IPH5201，處于1期臨床的IPH6501、IPH6401、IPH4502、IPH5301，處于臨床前的IPH43、IPH62和IPH67。
其中Monalizumab 是一種針對(duì) NKG2A（自然殺傷細(xì)胞受體G2組A）的單克隆抗體。通過(guò)阻斷NKG2A和HLA-E的相互作用，解除對(duì)NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的抑制，從而增強(qiáng)這些細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。2018年10月，阿斯利康與Innate Pharma達(dá)成合作，獲得Monalizumab的全部腫瘤學(xué)權(quán)利。
ESMO 2021年會(huì)上公布的度伐利尤單抗單藥，或聯(lián)合oleclumab或monalizumab治療局部晚期、無(wú)法切除的III期非小細(xì)胞肺癌的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：中位隨訪時(shí)間11.5個(gè)月，與度伐利尤單抗單藥相比，度伐利尤單抗與oleclumab的組合，將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56%；度伐利尤單抗與monalizumab的組合，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%。三組受試者在10個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率分別為：度伐利尤單抗 + oleclumab（64.8%），度伐利尤單抗 + monalizumab（72.7%），度伐利尤單抗單藥（39.2%）。
IPH6101是基于Innate Pharma專有的多特異性抗體平臺(tái)ANKET研發(fā)的一款新型三特異性NK細(xì)胞接合器，靶向腫瘤細(xì)胞上的CD123抗原，并且同時(shí)接合NK細(xì)胞上的NKp46和CD16a，促進(jìn)NK細(xì)胞和CD123陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞之間細(xì)胞溶解突觸的形成，激活NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。在臨床前模型中，IPH6101顯示出較好的抗腫瘤活性和安全性。
已公布的IPH6101治療復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血?。ˋML）、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病或高危骨髓增生異常中的1/2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：截止2023年1月27日，共有23名R/R AML患者入組，最高劑量組中37.5%的患者獲得CR，在21名可評(píng)估的患者中未觀察到劑量限制性毒性，在最高劑量下仍具有良好的耐受性，在R/R AML患者中觀察到臨床益處。
IPH5201是一款靶向CD39的人源化單克隆抗體，可選擇性結(jié)合并抑制膜結(jié)合CD39和可溶性人源CD39的活性。體外研究顯示：IPH5201可保留細(xì)胞外ATP，促進(jìn)DC和巨噬細(xì)胞的活化，并通過(guò)阻止ATP降解來(lái)阻止腺苷積累，從而限制腺苷對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制作用。
關(guān)于KIR3DL2及CTCL
KIR3DL2，即CD158k是殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR，是自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞表達(dá)的一個(gè)重要的受體家族）家族的一員，主要由NK細(xì)胞和部分T細(xì)胞表達(dá)。KIR3DL2是一種抑制性受體，KIR3DL2通過(guò)與HLA-I類分子特異結(jié)合會(huì)抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的活化及其細(xì)胞毒性。
研究發(fā)現(xiàn)：KIR3DL2在正常組織上的表達(dá)受到嚴(yán)格限制，但表達(dá)于約65%的所有皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）亞型患者，其中在蕈樣肉芽腫和外周T細(xì)胞淋巴瘤患者中的表達(dá)率約為50%，在Sézary綜合征（SS）患者中表達(dá)率高達(dá)90%。KIR3DL2被認(rèn)為是皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）治療的潛力靶點(diǎn)。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2010年以后監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了兩款CTCL新藥，即Poteligeo（mogamulizumab-kpkc，莫格利珠單抗）、Lymphir（denileukin diftitox）。
其中Poteligeo是協(xié)和麒麟開(kāi)發(fā)的一款特異性靶向CCR4的人源化、去巖藻糖基化修飾的IgG1型單克隆抗體。通過(guò)與CCR4的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，Poteligeo可引起抗體依賴的細(xì)胞毒性。2018年8月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療已接受過(guò)至少一次全身性療法的復(fù)發(fā)或難治性MF和SS成年患者，成為FDA批準(zhǔn)針對(duì)SS的首 款藥物。在國(guó)內(nèi)，該藥于2022年10月被NMPA批準(zhǔn)用于治療晚期MF或復(fù)發(fā)或難治性SS成人患者。
Lymphir是一款由IL-2和白喉毒素組合在一起的重組融合蛋白，其與細(xì)胞表面的IL-2受體相結(jié)合，導(dǎo)致白喉毒素片段進(jìn)入細(xì)胞抑制蛋白合成。而這一獨(dú)特的作用機(jī)制讓Lymphir可以同時(shí)靶向惡性T細(xì)胞和具有免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。該藥最初由衛(wèi)材，2021年Citius獲得其在日本和部分亞洲國(guó)家和地區(qū)以外全球其他地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2021年，Lymphir在日本獲批用于治療CTCL與外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。2024年8月，該藥在美國(guó)被批準(zhǔn)作為一種新型免疫療法，用于治療至少接受過(guò)一種全身治療的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）CTCL，成為2018年以來(lái)FDA批準(zhǔn)的首 款治療R/R CTCL的創(chuàng)新全身性靶向療法，同時(shí)也是首 款靶向惡性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）上的IL-2受體的CTCL療法。
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