近日，諾華重磅核藥Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu] 特昔維匹肽）獲FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥：用于前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，這些患者已接受雄激素受體通路抑制劑（ARPI）治療且被認(rèn)為適合延遲化療。
Pluvicto此次新適應(yīng)癥的獲批，將其適應(yīng)癥患者群體直接拓展至3倍，諾華的“核藥王者”之路再上新臺階。
向前列腺癌早期進(jìn)軍，“十億美元分子”未來可期
Pluvicto是一款靶向 PSMA 的放射性配體療法，其將 PSMA-617 與發(fā)射β射線的177Lu連接在一起，與表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞結(jié)合后，177Lu釋放的輻射能量會殺死腫瘤細(xì)胞。
Pluvicto 最初由德國公司ABX研發(fā)，后來該公司被Endocyte公司收購。2018年，諾華以每股24美元的價格收購 Endocyte的所有已發(fā)行普通股，交易總金額約21億美元。經(jīng)此次收購，諾華獲得Pluvicto和225Ac-PSMA-617。
2022年3月，Pluvicto被FDA 批準(zhǔn)用于治療接受過ARPI和紫杉烷類化療治療的PSMA陽性mCRPC，成為首 款用于治療這類 mCRPC 患者的靶向放射配體療法。2024年，Pluvicto銷售額達(dá)13.92 億美元，成為核藥賽道首個"重磅炸彈"。
此次獲批基于PSMAfore研究的積極結(jié)果。該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)（n=469），評估了PSMA陽性mCRPC患者由接受ARPI（阿比特龍或恩扎盧胺）治療轉(zhuǎn)換至接受Pluvicto治療的療效和安全性。
結(jié)果顯示，Pluvicto 將影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了 59%（HR=0.41;95% CI：0.29—0.56;p<0.0001）。在更新的探索性分析中，Pluvicto 的中位影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）較對照組增加了一倍多（11.6 vs 5.6 個月）。安全性方面，Pluvicto的安全性更優(yōu)，3-4級不良事件（33.9% vs 43.1%）和嚴(yán)重不良事件（20.3% vs 28.0%）的發(fā)生率均低于ARPI組。
毫無懸念，該試驗(yàn)具有里程碑意義。對于mCRPC患者來說，整體預(yù)后較差，患者中位生存時間僅為17.5～34.7個月。目前激素治療ARPI和化療是其基本療法，但由于副作用明顯，且患者接受治療后仍會出現(xiàn)快速耐藥，療效大打折扣。
Pluvicto的獲批，為一線ARPI進(jìn)展且未接受化療的mCRPC患者提供了更優(yōu)選擇，改變了mCRPC臨床治療規(guī)范。在患者規(guī)模上，由于該適應(yīng)癥納入了未經(jīng)化療的mCRPC患者，其群體規(guī)模提高了兩倍，為后續(xù)商業(yè)化快速放量提供了基礎(chǔ)。
此外，2024 年 11 月，Pluvicto 的新藥上市申請?jiān)趪鴥?nèi)獲受理，適用于治療PSMA陽性mCRPC、已接受雄激素受體通路抑制和紫杉類化療的患者。
據(jù)諾華管線披露情況，目前針對Pluvicto仍有四個適應(yīng)癥在研，其中針對轉(zhuǎn)移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的研究處于III期臨床階段，預(yù)計(jì)于2025年完成并計(jì)劃提交申請，該藥未來可期。
步步為營，諾華坐穩(wěn)“核藥龍頭”之位
就在一眾MNC大卷ADC領(lǐng)域時，諾華已在核藥領(lǐng)域蹚出一條路。除了Pluvicto外，諾華另一款已上市RDC（放射性配體偶聯(lián)藥物，核藥）Lutathera(177Lu-dotatate)，2024年銷售額也高達(dá)7.24億美元，同比增長20%。該藥物由靶向生長抑素受體（SSTR）的配體，通過連接子與放射性核素镥[177Lu]結(jié)合而成。
2017年，諾華以39億美元收購Advanced Accelerator Applications獲得Lutathera。2018年，該藥獲FDA批準(zhǔn)上市，用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。Lutathera和Pluvicto兩款核藥在2024年為諾華帶來21.16億美元的收入。
2021年，諾華與iTheranostics達(dá)成合作，獲得了FAP（成纖維細(xì)胞激活蛋白）靶向制劑（FAPI-46和FAPI-74）用于治療的全球獨(dú)家權(quán)利，以及用于診斷的共同所有權(quán)；2022年，諾華與Clovis Oncology達(dá)成合作，獲得候選核藥FAP-2286的所有權(quán)益；2023年，諾華與3B Pharmaceuticals達(dá)成合作，獲得FAP靶向肽技術(shù)（包括FAP-2286）治療和診斷的全球權(quán)益。2024年5月，諾華收購Mariana Oncology，獲得一系列核藥項(xiàng)目組合。2024年11月，諾華與Ratio Therapeutics達(dá)成合作，主要聚焦下一代SSTR2靶向放射性藥物。
不完全統(tǒng)計(jì)，2021年至今，諾華在核藥上發(fā)起交易并購的合作潛在金額累計(jì)超65億美元。諾華的買買買，換來了在靶點(diǎn)方面的豐富布局，除了SSTR和PSMA外，還有胃泌素釋放肽受體（GRPR）、FAP這類表達(dá)更廣泛的靶標(biāo)。它們有望適用于更多的腫瘤治療，目前相關(guān)候選產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入I/II期臨床。
由于核素的半衰期較短，為確保藥物療效，必須要在幾十個小時內(nèi)完成藥物的制備、檢驗(yàn)、放行等整個流程，這對企業(yè)的生產(chǎn)和配送能力提出了嚴(yán)苛的要求。諾華在全球范圍內(nèi)對核藥生產(chǎn)基地進(jìn)行重大投資，目前已有 4大生產(chǎn)基地可為全球患者提供放射配體療法治療服務(wù)，分別位于美國新澤西州米爾本、西班牙薩拉戈薩、意大利伊夫雷亞和美國中心位置的印第安納波利斯，以保證能夠在區(qū)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)獨(dú)立供應(yīng)，迅速響應(yīng)市場需求。
在中國，2024年7月，諾華在浙江省設(shè)立的核藥生產(chǎn)基地奠基啟建，預(yù)計(jì)2026年底實(shí)現(xiàn)投產(chǎn)。
另外，諾華還推出了一套服務(wù)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、醫(yī)生以及患者的系統(tǒng)和產(chǎn)品，包括幫助進(jìn)行藥物預(yù)訂、物流追蹤、技術(shù)支持、醫(yī)學(xué)教育培訓(xùn)等。諾華正在一步步地成長為“核藥龍頭”。
核藥發(fā)展至今已有幾十年歷程，諾華的Pluvicto和Lutathera驗(yàn)證了核藥的商業(yè)價值和市場潛力，目前拜耳、羅氏、禮來、BMS、阿斯利康、賽諾菲等MNC已躬身入局，諾華作為布局最早、扎根深厚的藥企，在該賽道早已一騎絕塵。諾華在財(cái)報中預(yù)測，核藥將成為其“200多億美元的產(chǎn)業(yè)”。
主要參考資料
1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-pluvictotm-approved-fda-first-targeted-radioligand-therapy-treatment-progressive-psma-positive-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer.
2.《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》，中國核醫(yī)學(xué)醫(yī)師，2021-12-03.
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