注射劑從劑型上來說是一個風(fēng)險度很高的一個劑型，從給藥方式上來說，經(jīng)注射給藥后，直接就可以發(fā)揮藥效，發(fā)揮藥效快，如果產(chǎn)品中有不良物質(zhì)引入的話，產(chǎn)生不良反應(yīng)也是很快的，并且有時是致命的，所以的生產(chǎn)過程中，從稱量開始到灌裝直到最終的包裝過程中，有一點點疏漏的話，都可能會造成產(chǎn)品被污染的風(fēng)險。
那么什么是注射劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)呢，按照風(fēng)險評估的方式，我們利用QBD（質(zhì)量源于設(shè)計）的理念，可以把注射劑在研發(fā)過程中存在的一些風(fēng)險點，識別的更清楚，質(zhì)量是來源于設(shè)計，"質(zhì)量源于設(shè)計"這句話我想制藥同仁也聽了好多年了，"質(zhì)量源于設(shè)計"也是有一個演變的過程的，早期的時候我們覺得藥品的質(zhì)量是通過檢驗得來的，所以當(dāng)時仿制藥就是仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，曾經(jīng)都是當(dāng)拿到原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，就按原研的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來做，當(dāng)跟做的與原研藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致以后，就去申報資料了，然后就會和得到批準(zhǔn)。后來經(jīng)過對質(zhì)量意識的提高，覺得這個理解有一點偏差，然后就有了藥品的質(zhì)量是通過生產(chǎn)出來的，所以后來由于加強(qiáng)了GMP的過程控制，開始全面的推行GMP的控制，然后大約2015年以后，正好也是我剛進(jìn)入行業(yè)的時候，提出了QBD的理念，也就是質(zhì)量源于設(shè)計，你產(chǎn)品好壞不是檢驗出來的，也不是生產(chǎn)出來的，而是設(shè)計出來的，你的工藝研發(fā)有缺陷，就不可能持續(xù)生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。
FDA對于QBD理念的解釋大概是這樣的，基于風(fēng)險評估，對生產(chǎn)工藝的風(fēng)險點有一個深刻的理解，要加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量控制，就 要 看關(guān)鍵的質(zhì)量要素，首先我們需要知道我們的產(chǎn)品是一個什么樣的產(chǎn)品或者是仿制什么樣的產(chǎn)品，要了解目標(biāo)藥物的質(zhì)量概況，第二個是要知道研發(fā)產(chǎn)品的CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性），只有確定了關(guān)鍵質(zhì)量屬性以后。才能去分析在藥品生產(chǎn)過程當(dāng)中它存在那些風(fēng)險點，那些風(fēng)險點是我們所需要去控制的，ICH Q8里面對關(guān)鍵工藝參數(shù)做了一個明確的定義，也就是我們常說的英文縮寫CPP，是指它在你的藥品生產(chǎn)過程中，關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化，可能會導(dǎo)致你產(chǎn)品質(zhì)量的變化，也就是CQA發(fā)生變化，所以在做產(chǎn)品研發(fā)的時候，要理清自己的研發(fā)思路，理清生產(chǎn)的關(guān)鍵風(fēng)險點。
注射劑的風(fēng)險其實每個生產(chǎn)環(huán)節(jié)都是風(fēng)險，每個點都是坑，所以生產(chǎn)注射劑的話，質(zhì)量控制是很嚴(yán)格的，我們的目的是識別出那些關(guān)鍵的坑。風(fēng)險可以分為兩種，一種是一般性風(fēng)險，主要是指微生物控制（無菌保證），熱原和內(nèi)毒素、由管道、過濾器及輔料等引入的外源性雜質(zhì)和包裝容器。 對于一般性風(fēng)險我們可以通過GMP體系或者說是一個好的質(zhì)量管理體系來規(guī)避這些風(fēng)險，來達(dá)到我們的目標(biāo)要求。
對于一些特殊的風(fēng)險，如藥物的理化性質(zhì)如穩(wěn)定性，晶格變化帶來的復(fù)溶速度和穩(wěn)定性的變化，如凍干制劑，輔料的不穩(wěn)定性帶來的風(fēng)險如油類物質(zhì)、磷脂等，也就是原輔料帶入的關(guān)鍵物料屬性。還有我們通過生產(chǎn)工藝，通過關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)對它來進(jìn)行控制，API性質(zhì)的穩(wěn)定與否可能對于我們的生產(chǎn)工藝是非常大的一個挑戰(zhàn)，如果API熱穩(wěn)定性不好我們就不能使用熱力學(xué)滅菌，可能從源頭就要使用無菌原料藥。
怎樣去介定關(guān)鍵工藝參數(shù)呢，首先要看CPP它的位置在那里，當(dāng)我們固定了我們的API和原輔料以后，我們就要通過生產(chǎn)工藝過程CPP，對生產(chǎn)過程進(jìn)行控制，最終就可以得到符合CQA的產(chǎn)品，所以第一個就是要確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性以后，就會找生產(chǎn)工藝過程中那些是我們關(guān)鍵中間體，所以在生產(chǎn)過程中都會有一些中間體檢測，中間體檢測對應(yīng)的步驟有就是你的關(guān)鍵工藝步驟，所以就找到了生產(chǎn)過程中CPP，這些參數(shù)是必須要合理控制的，或者通過降低風(fēng)險去控制它。
在這里識別風(fēng)險的措施給大家推薦一下我們經(jīng)常用的方式，就是常見的石川圖也叫魚骨圖，可以理清研發(fā)思路，從原輔料形始到最終的包裝都會有很多點是需要我們?nèi)タ紤]的，就象魚身上的一些小的刺，那跟我們的關(guān)鍵工藝參數(shù)相關(guān)的工引起步驟，像藥液的配制、過濾、灌裝、滅菌、檢漏等，每一個步驟里面都可以找些許多關(guān)鍵點。在每一個步驟里面我們都可以去尋與藥物質(zhì)量屬性相關(guān)的風(fēng)險點，如果你的注射劑的質(zhì)量屬性依賴于pH值來調(diào)整溶解性，也就是有氫氧化鈉存在下才會溶解的制劑，對于這們的藥物它的配液系統(tǒng)就是特別關(guān)鍵的一步，如果配制過程中加堿量或者API溶解不完全，就會導(dǎo)致CQA的不合格，像含量、有關(guān)物質(zhì)都可能會存在問題。再說一個核心工藝步驟灌封，灌封到底存在什么樣的風(fēng)險點呢，在灌封安瓿的時候，要控制空間的含氧量，這可能是一個重要的環(huán)節(jié)，包括灌封的溫度，一般來說都是在常溫條件下去灌封的，但也真的有在2-8℃條件下灌封的，這是和藥物API的穩(wěn)定性有關(guān)系的。
通過分析工藝參數(shù)，我們可以知道，那些點我們是要控制的，把高風(fēng)險的點給找出來，就組成了我們的關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制，降低產(chǎn)品的質(zhì)量不合格風(fēng)險，像配液系統(tǒng)的浸出，我們的產(chǎn)品是不是要做生產(chǎn)管道的相容性，還有就是配制溫度，配液溫度如果過高，就可能會產(chǎn)生降解雜質(zhì)，溫度太低API的溶解又不完，我們就要通過小試來選擇一個合理的配液溫度，比如說是40度，這樣就可以極大的減少API的不溶解造成的含量不合格的風(fēng)險。
還有就是投料順序的問題，什么樣的投料順序是可以把API給迅速的溶解掉，通過小試的摸索出最 佳的投料順序，就可以把風(fēng)險降低。
所以說找出決定風(fēng)險點所對應(yīng)的關(guān)鍵范圍，制定合理的區(qū)間，就能夠控制該步驟的預(yù)期結(jié)果，所有的工藝步驟都進(jìn)行識別，就組成了這個產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
