2022年11月18日，CDE會(huì)同海南省藥監(jiān)局、樂城管理局聯(lián)合修訂了《國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 海南省藥品監(jiān)督管理局 海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局開展藥品真實(shí)世界研究工作實(shí)施辦法》（成文日期2022年11月16日），自發(fā)布之日（2022年11月18日）起施行。該辦法著力建立更為順暢的藥品真實(shí)世界研究溝通協(xié)調(diào)機(jī)制，進(jìn)一步扎實(shí)推進(jìn)博鰲樂城先行區(qū)的藥品真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作，標(biāo)志著在海南開展藥品真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究工作步入規(guī)范化、長效化軌道。

       一、真實(shí)世界研究相關(guān)定義

       利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)，首先要厘清真實(shí)世界研究的相關(guān)定義。比如常見錯(cuò)誤是將觀察性研究等同于真實(shí)世界研究等，真實(shí)世界研究相關(guān)定義當(dāng)前界定如下：

       真實(shí)世界研究：是指針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過程（如下圖所示）。

支持藥物監(jiān)管決策的真實(shí)世界研究路徑（實(shí)線所示）

       真實(shí)世界數(shù)據(jù)：是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后就能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)恰當(dāng)和充分的分析后才有可能形成真實(shí)世界證據(jù)。

       二、真實(shí)世界研究痛點(diǎn)和相關(guān)政策

       近年來，如何利用真實(shí)世界證據(jù)用以評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問題，是藥物研發(fā)的一種策略和路徑，如何通過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽⒄鎸?shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)，是目前藥品研發(fā)和監(jiān)管相關(guān)方共同面臨的挑戰(zhàn)，利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)將對(duì)研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析方法提出更高的要求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)亟須制訂相關(guān)的指南予以支持并加以規(guī)范，筆者梳理如下，如有遺漏，歡迎大家留言補(bǔ)充。

       1) 2020年1月7日，國家藥監(jiān)局頒布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，明確了真實(shí)世界研究的地位和作用，對(duì)中國真實(shí)世界研究的開展具有重大意義，該指導(dǎo)原則介紹了真實(shí)世界研究的背景和目的、相關(guān)的定義、真實(shí)世界證據(jù)對(duì)藥物監(jiān)管決策的作用、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)、真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)以及與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流。

       2) 2020年8月27日，國家藥監(jiān)局頒布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，著重介紹現(xiàn)階段真實(shí)世界研究支持我國兒童藥物研發(fā)時(shí)的常見情形及關(guān)注點(diǎn)，有關(guān)真實(shí)世界研究的基礎(chǔ)概念、基本原則、研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)方法學(xué)等內(nèi)容。

       3) 2021年4月15日，國家藥監(jiān)局頒布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，本指導(dǎo)原則《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》的補(bǔ)充，將從真實(shí)世界數(shù)據(jù)的定義、來源、評(píng)價(jià)、治理、標(biāo)準(zhǔn)、安全合規(guī)、質(zhì)量保障、適用性等方面，對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)給出具體要求和指導(dǎo)性建議，以幫助申辦者更好地進(jìn)行數(shù)據(jù)治理，評(píng)估真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性，為產(chǎn)生有效的真實(shí)世界證據(jù)做好充分準(zhǔn)備。

       4) 2022年7月7日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，本指導(dǎo)原則將重點(diǎn)闡述藥物研發(fā)中真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發(fā)中開展真實(shí)世界研究提供指導(dǎo)意見。

       5) 2022年8月7日，《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，本指導(dǎo)原則將重點(diǎn)闡述申請(qǐng)人使用真實(shí)世界證據(jù)在關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)與審評(píng)機(jī)構(gòu)開展溝通交流時(shí)應(yīng)聚焦的核心問題，指導(dǎo)申請(qǐng)人做好溝通前充分的準(zhǔn)備工作，以提升溝通和研發(fā)效率。

       6) 2022年11月18日，CDE會(huì)同海南省藥監(jiān)局、樂城管理局聯(lián)合修訂了《國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 海南省藥品監(jiān)督管理局 海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局開展藥品真實(shí)世界研究工作實(shí)施辦法》，自發(fā)布之日（2022年11月18日）起施行，《實(shí)施辦法》明確了三方的職責(zé)和分工，確定了申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)和格式，進(jìn)一步規(guī)范了申報(bào)程序、溝通交流程序，指出了6種應(yīng)退出試點(diǎn)的情形，并采取5條保障措施，確保各項(xiàng)工作要求落地落實(shí)落細(xì)。

       三、真實(shí)世界研究新"利劍"助力創(chuàng)新藥獲批上市

       藥物研發(fā)過程中，對(duì)于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病等情形，常規(guī)的臨床試驗(yàn)可能難以實(shí)施，或需高昂的時(shí)間成本，或存在倫理問題，藥品真實(shí)世界研究是新興事物，國內(nèi)是摸著石頭過河的探索，隨著研發(fā)理念更新和創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)步，對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的有效利用日益受到關(guān)注，筆者梳理了里程碑事件，如下

       1) 2018年10月，CDE使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持藥品審評(píng)決策的首次嘗試，即基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)擴(kuò)展了貝伐珠單抗注射液的適應(yīng)癥。

       2) 2019年，國家藥監(jiān)局與海南省聯(lián)合啟動(dòng)了海南臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作，探索將臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于藥品醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)和監(jiān)管決策實(shí)踐。

       3) 2020年10月，CDE在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（簡稱：樂城先行區(qū)）組織召開藥品真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作座談會(huì)，并對(duì)6個(gè)境外已上市藥品擬在樂城先行區(qū)開展的真實(shí)世界研究方案進(jìn)行了評(píng)估。

       4) 2020年11月，設(shè)立在海南樂城先行區(qū)的國家藥監(jiān)局藥品醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究基地揭牌。

       5) 2021年3月，首 個(gè)試點(diǎn)品種普拉替尼膠囊獲批上市，NMPA通過優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)Blueprint Medicines Corporation申報(bào)的1類創(chuàng)新藥普拉替尼膠囊（商品名：普吉華）上市。普拉替尼為受體酪氨酸激酶RET（Rearranged during Transfection）抑制劑，可選擇性抑制RET 激酶活性，可劑量依賴性抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表達(dá)RET（野生型和多種突變型）的細(xì)胞增殖。

       當(dāng)前，我國真實(shí)世界證據(jù)支持產(chǎn)品注冊(cè)監(jiān)管的實(shí)際案例并不多，大多集中在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，主要是針對(duì)國外已上市的產(chǎn)品，在已有境外數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，通過在樂城先行先試補(bǔ)充一組我國人群的數(shù)據(jù)，以首 個(gè)試點(diǎn)品種普拉替尼膠囊獲批為例，2020年9月4日，新型肺癌靶向藥普拉替尼(Pralsetinib)經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，2020年9月30日，全球創(chuàng)新產(chǎn)品普拉替尼膠囊引入海南樂城先行區(qū)，同年10月進(jìn)入海南樂城先行區(qū)藥品臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)，2021年3月被國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，前后不到7個(gè)月。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 國家藥監(jiān)局、海南省藥監(jiān)局及CDE網(wǎng)站等