黃褐斑是一種慢性色素增加性皮膚病，常見于FitzpatrickⅢ～Ⅵ型皮膚的亞裔及拉丁美洲孕齡女性，臨床表現(xiàn)為面部對稱分布的蝶狀或不規(guī)則形的褐黃色斑片。黃褐斑病因復(fù)雜，包括遺傳、雌激素、紫外線、妊娠等，日曬、精 神緊張、熬夜及勞累等都可使其加重，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，與黑素細(xì)胞的活躍和聚集、炎癥、血管增生及基底膜的破壞均有一定的關(guān)系。臨床上目前治療方法繁多，一般采用聯(lián)合療法，其中藥物治療是最主要的方法。不管是外用藥物還是口服藥物，均以酪氨酸酶抑制劑為主，通過抑制酪氨酸酶合成及黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑來達(dá)到治療目的。

       黃褐斑的病理生理機(jī)制

       1、黑素細(xì)胞的活躍和聚集

       研究表明，黑素細(xì)胞的活躍和黑色素在真表皮的聚集是黃褐斑的一個(gè)顯著病理學(xué)特征。黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的自噬影響皮膚色素沉著，自噬的缺陷可調(diào)節(jié)黑素小體促進(jìn)黑素細(xì)胞活躍與黑素生成。皮膚的自噬對體內(nèi)平衡、抗原呈遞、細(xì)胞損傷的修復(fù)和細(xì)胞更替的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，可由氧化應(yīng)激、紫外線照射等誘發(fā)，微管相關(guān)蛋白1A/1b-輕鏈 3(LC-3) 是自噬最重要的標(biāo)志物。通過對面部黃褐斑患者及其鄰近未受影響的皮膚組織的黑素細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中的LC-3比較評估發(fā)現(xiàn)，黃褐斑皮損的基底層黑色素細(xì)胞中LC-3的表達(dá)減少。干細(xì)胞因子(SCF) 是一種由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌因子，其受體c-kit在黑素細(xì)胞上表達(dá)。SCF與c-kit結(jié)合可激活酪氨酸激酶，在黑素生成中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者病灶皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中Wnt抑制因子(WIF-1) 的表達(dá)顯著降低，成纖維細(xì)胞中敲除WIF-1可致酪氨酸酶表達(dá)增加并促進(jìn)黑素小體轉(zhuǎn)移到角質(zhì)形成細(xì)胞。WIF-1 的表達(dá)降低，可通過上調(diào)Wnt信號通路，刺激黑素生成，參與黃褐斑的發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，在人工培養(yǎng)的人黑素細(xì)胞和人造皮膚中，黃褐斑皮損的成纖維細(xì)胞能夠促進(jìn)黑色素的生成，并刺激神經(jīng)生長 因子-β的表達(dá)，表明成纖維細(xì)胞可能通過激活黑素細(xì)胞在黃褐斑的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

       2、肥大細(xì)胞增加和日光彈力纖維變性

       研究比較發(fā)現(xiàn)黃褐斑皮損處的肥大細(xì)胞數(shù)量明顯多于皮損周圍皮膚。黃褐斑皮損處的彈力纖維變性明顯高于皮損周圍皮膚。肥大細(xì)胞是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞，能分泌組胺、白細(xì)胞介素等炎癥因子。體外研究發(fā)現(xiàn)，組胺處理黑素細(xì)胞后，酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相關(guān)肽1(TRP-1)、酪氨酸酶相關(guān)肽2 (TRP-2) 和生長分化因子15 (GDF-15) 的表達(dá)增加。當(dāng)GDF-15基因沉默時(shí)，組胺誘導(dǎo)酪氨酸酶表達(dá)的TRP-1和TRP-2被抑制，這表明GDF-15能促進(jìn)組胺誘導(dǎo)黑素生成。此外，肥大細(xì)胞在紫外線照射下組胺釋放增加，組胺受體-2通過蛋白激酶α激活介導(dǎo)刺激黑素細(xì)胞增殖和遷移。

       3、血管增生和基底膜破壞

       黃褐斑皮損處的血管血流和血管直徑大于正常皮膚。肥大細(xì)胞可通過分泌血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長 因子(V E G F)、成纖維細(xì)胞生長 因子-2( FGF-2)和轉(zhuǎn)化生長 因子β ( TGF-β) 誘導(dǎo)血管增殖。角質(zhì)形成細(xì)胞中V E G F表達(dá)的增加可能是黃褐斑血管改變的主要血管生成因子。V E G F可結(jié)合位于內(nèi)皮細(xì)胞上的可產(chǎn)生內(nèi)皮素1特定的受體。通過內(nèi)皮細(xì)胞和黑色素細(xì)胞體外共培養(yǎng)模型研究發(fā)現(xiàn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的內(nèi)皮素1可通過激活內(nèi)皮素受體B和絲裂原活化蛋白激酶、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和p38增加酪氨酸酶的水平誘導(dǎo)黑素生成，促進(jìn)色素沉著。V E G F還可通過上調(diào)蛋白酶活化受體-2的表達(dá)來部分調(diào)節(jié)色素沉著。

       目前已證實(shí)黃褐斑皮損中存在基底膜的破壞。對黃褐斑基底膜超微結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)， 黃褐斑基底膜的致密層破壞、間隙增寬、密度降低并且變薄，透明層的錨定纖維丟失，黃褐斑皮膚的細(xì)胞器(如線粒體、微囊泡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和黑素小體) 明顯，黑素小體的成熟度也高于相鄰皮膚。基底膜PAS染色顯示基底膜的主要成分為Ⅳ型膠原，研究表明，與病灶周圍的正常皮膚相比，黃褐斑皮損的真表皮交界處下方可見黑素細(xì)胞增加，Ⅳ型膠原蛋白在病灶皮膚中的表達(dá)顯著減少，同時(shí)發(fā)現(xiàn)可降解Ⅳ型和Ⅵ型膠原的基質(zhì)金屬蛋白酶2 (MMP-2) 在病灶皮膚中的表達(dá)顯著升高。最近研究還發(fā)現(xiàn)鈣粘著蛋白 11(Cadherin 11)在黃褐斑皮損中表達(dá)增加。Cadherin 11是一種粘附分子，通過介導(dǎo)成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞之間的相互作用，促進(jìn)黑素生成，還可上調(diào)MMP1和MMP2 的表達(dá)，使黃褐斑皮膚中的膠原進(jìn)一步降解?；啄さ膿p傷促使黑素細(xì)胞和黑素顆粒向下進(jìn)入真皮，從而引起黃褐斑的持續(xù)性和復(fù)發(fā)性。

       黃褐斑的藥物治療

       目前黃褐斑治療方法多樣，除了注意防曬外，一般采用聯(lián)合療法，其中藥物治療是最主要的方法，包括外用和口服藥物。

       1、外用藥物

       ①氫醌及其衍生物。氫醌是最常用的脫色劑，通過競爭性抑制酪氨酸酶活性抑制黑色素合成，同時(shí)抑制黑素細(xì)胞 DNA和RNA合成破壞黑素細(xì)胞，是黃褐斑的一線外用藥物。臨床上常使用的規(guī)格是2%～5%氫醌乳膏，濃度越高脫色效果越強(qiáng)，但皮膚刺激性也越大，可能出現(xiàn)瘙癢及灼痛感，甚至接觸性皮炎，長期大劑量使用可導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)外源性色素沉著及膠樣粟丘疹樣病變，故目前臨床上常采用聯(lián)合其他外用藥物的療法。熊果苷和脫氧熊果苷是氫醌的葡萄糖苷衍生物，外用刺激性比氫醌小，在臨床上也可用于治療黃褐斑。②壬二酸。壬二酸是一種皮膚脫色劑，能夠作用于功能亢進(jìn)的黑素細(xì)胞的酪氨酸酶，抑制線粒體氧化還原酶和DNA合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒 性效應(yīng)并抑制其增殖，同時(shí)能夠抑制活性氧，減少炎癥過程中的氧化反應(yīng)，起到抗炎、抗菌及去色素的作用。臨床常用15%～20%的乳膏，每日2次，療程約6個(gè)月。推薦用于對氫醌治療不耐受及需要長期用藥的患者，常見的不良反應(yīng)為局部輕度刺激、紅斑、脫屑及灼熱感。壬二酸是少數(shù)可以用于妊娠期黃褐斑的皮膚美白劑之一。③維A酸。維A酸能夠干預(yù)黑色素的正常代謝，加速表皮更新、縮短其更替時(shí)間，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞脫落，從而清除角質(zhì)形成細(xì)胞中的黑素顆粒。還能夠降低酪氨酸酶活性，抑制多巴胺色素轉(zhuǎn)換因子和黑素的合成等。并且在與其他藥物聯(lián)合時(shí)，可促進(jìn)其滲透，提高其療效，臨床應(yīng)用濃度為0.05%～0.1%，一般需用藥6個(gè)月。由于治療所需時(shí)間較長，易出現(xiàn)皮膚刺激反應(yīng)，如紅斑、脫屑、炎癥后色素沉著等，一般建議采用聯(lián)合療法替代單用維 A 酸治療。④化學(xué)剝脫劑。常用藥物包括羥基乙酸（GA）、水楊酸、三氯 乙 酸(TCA)等，原理是清除皮膚表層的黑色素，引起表皮和真皮重建，不抑制黑素細(xì)胞活性及黑素合成，可用于治療難治性表皮型黃褐斑，并可促進(jìn)其他外用藥的滲透。臨床常見不良反應(yīng)包括紅斑、脫屑、水腫及刺痛感等，需注意膚色較深的患者易出現(xiàn)黃褐斑加重或炎癥后色素沉著。⑤聯(lián)合用藥。黃褐斑病因復(fù)雜，慢性遷延易復(fù)發(fā)，治療要考慮效果和患者的依從性，目前臨床上常采用聯(lián)合用藥。外用藥常用美國FDA推薦的"三聯(lián)霜療法"即4%氫醌、0.01%氟輕松及0.05%維A酸混合制劑，原理是氫醌能競爭性抑制酪氨酸酶活性及合成黑素小體；糖皮質(zhì)激素能抑制表皮細(xì)胞中的前列腺素或細(xì)胞因子，抗炎、抑制黑素細(xì)胞代謝，能夠降低氫醌及維A酸的皮膚反應(yīng)，但作用時(shí)間較短；維A酸則避免氫醌氧化，增加其滲透性并抑制黑素生成。

       2、口服/注射藥物

       ①氨甲環(huán)酸（tranexamic）。氨甲環(huán)酸是一種抗纖維蛋白溶解的藥物，能夠通過抑制纖維蛋白溶酶原結(jié)合角質(zhì)形成細(xì)胞，降低花生四烯酸及前列腺素的合成，從而減少酪氨酸酶的活性，還能夠競爭性抑制酪氨酸酶活性。皮損內(nèi)微量注射氨甲環(huán)酸是黃褐斑常用的治療方法，最常使用4mg/mL溶液，1～2周治療1次。不良反應(yīng)主要與注射本身有關(guān)，包括暫時(shí)性疼痛、紅斑水腫、瘀斑、風(fēng)團(tuán)和刺激性皮炎等?？诜奔篆h(huán)酸治療黃褐斑也方便有效，但需堅(jiān)持6 個(gè)月以上療程。②維生素類。臨床常用于治療黃褐斑的維生素制劑包括維生素C及維生素E等，都屬于抗氧化劑，其中維生素 C能還原機(jī)體代謝產(chǎn)生的 H2O2，減少黑素在分解代謝過程中被氧化，維生素E又稱生育酚，提供具有活性的氫原子結(jié)合氧自由基，從而抑制脂質(zhì)過氧化，兩者可以協(xié)同抵御紫外線，預(yù)防色素沉著的產(chǎn)生。③谷胱甘肽。谷胱甘肽是內(nèi)源性抗氧化劑、可抑制酪氨酸酶、減輕炎癥，還能使黑或棕色的真黑色素生成向黃紅色的褐黑色素生成轉(zhuǎn)移，可口服或靜脈滴注，常與維生素C聯(lián)用。

       為了更大程度的提高黃褐斑治療療效，有效降低不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率，中西醫(yī)結(jié)合成為治療趨勢。輕者以外用氫醌、絲白祛斑軟膏為主；中重度患者可聯(lián)合氨甲環(huán)酸內(nèi)服、外用以及中醫(yī)辨證論治。以疏肝解郁，益氣健脾，培補(bǔ)肝腎為中醫(yī)基本治則。血瘀作為黃褐斑的一個(gè)主要病理因素貫徹始終，因此不論何種證型，都需加入活血化瘀藥。此外，可根據(jù)病情需要，施以中藥面膜、刮痧、走罐、針灸等中醫(yī)特色治療以及化學(xué)剝脫術(shù)、光電治療和"美塑治療"等綜合療法，以達(dá)到內(nèi)外合治、標(biāo)本兼顧。

       參考資料

       [1]周娜,劉振鋒,陶旌晶,劉潤英,楊斌.黃褐斑的病理生理機(jī)制及相關(guān)治療進(jìn)展[J].皮膚性病診療學(xué)雜志,2022,29(02):165-168.

       [2]夏志寬,張金俠,楊蓉婭.黃褐斑藥物治療新進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué),2019,28(05):22-24.

       [3]張玲琳,李斌.黃褐斑的中西醫(yī)藥物治療[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2022,39(05):388-391.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證