肺癌是我國(guó)目前發(fā)病率和死亡率均位居首位的惡性腫瘤，2020年新發(fā)患者約81.5萬(wàn)人，死亡約71.4萬(wàn)人，其中小細(xì)胞肺癌（SCLC）占肺癌的13~17%。SCLC具有極高的增殖率、較強(qiáng)的早期轉(zhuǎn)移傾向和較差的預(yù)后。由于患者確診時(shí)多為晚期，五年生存率僅7%，廣泛期SCLC的五年生存率僅3%。
盡管SCLC對(duì)于初始治療非常敏感，但大多數(shù)患者在初始治療后易出現(xiàn)耐藥及復(fù)發(fā)；據(jù)統(tǒng)計(jì)，約75%的局部晚期患者和超過(guò)90%的轉(zhuǎn)移性患者在治療2年內(nèi)復(fù)發(fā)。SCLC的高復(fù)發(fā)率為其治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，臨床亟需創(chuàng)新治療方案。
在即將到來(lái)的2023ASCO會(huì)議上（美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年6月2日至6日），多家藥企將披露在研腫瘤新藥的臨床進(jìn)展，其中不乏在SCLC方面的研究情況。
安進(jìn)：tarlatamab
安進(jìn)即將公布其1類新藥tarlatamab在轉(zhuǎn)移性SCLC患者中的I期臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果。已公布的摘要顯示，有腦轉(zhuǎn)移（BM）和無(wú)BM的SCLC患者的ORR分別為19.6%和25.0%，DOR分別為14.9個(gè)月和13.0個(gè)月，OS分別為13.2個(gè)月和15.5個(gè)月。
Tarlatamab是安進(jìn)和百濟(jì)神州合作開發(fā)的一款靶向DLL3和CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白（BiTE）。所謂BiTE，即一類雙特異性抗體類型，它利用兩端將兩種不同細(xì)胞連接在一起，使他們之間產(chǎn)生相互作用。如果其中一端與T細(xì)胞表面的受體（如CD3或CD28）結(jié)合，另一端連接腫瘤細(xì)胞，則有助于將T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。
Tarlatamab靶向DLL3和CD3。其中DLL3全稱為Delta樣典型Notch配體3，作為一種抑制性Notch通路配體，其在大約85％的SCLC和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，但在正常組織中表達(dá)較少。CD3抗原是T細(xì)胞表面的重要標(biāo)志。通過(guò)結(jié)合DLL3和CD3形成細(xì)胞溶解突觸，tarlatamab可以誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和擴(kuò)增以及T細(xì)胞依賴性腫瘤細(xì)胞殺傷，用于SCLC的治療。
在近期發(fā)表于JCO的一項(xiàng)研究顯示，納入107例既往接受過(guò)抗腫瘤治療的中位線數(shù)為2的SCLC患者，在經(jīng)tarlatamab治療后，ORR為23.4%，中位DOR為12.3個(gè)月，44%的應(yīng)答患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍有持續(xù)的緩解。中位OS為13.2個(gè)月，研究結(jié)果令人鼓舞。
當(dāng)前，安進(jìn)正在海外開展tarlatamab治療SCLC的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療方案比較治療復(fù)發(fā)性SCLC的III期臨床DeLLphi-304研究等。
勃林格殷格翰：BI764532
今年ASCO年會(huì)上，勃林格殷格翰更新了其DLL3×CD3雙抗BI764532治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性SCLC、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEC）及大細(xì)胞NEC的臨床I期研究最新結(jié)果，該研究設(shè)置了三種不同給藥模式，以探索BI764532的最大耐受劑量（MTD）和后續(xù)推薦治療劑量等。
在90例患者中至少接受過(guò)1劑BI764532治療，迄今為止給藥劑量尚未達(dá)到最大耐受劑量，劑量爬升仍在進(jìn)行中，且安全性可控。在抗腫瘤療效方面，已有70例患者應(yīng)答可評(píng)估，BI 764532治療SCLC（n=24）和NEC（n=23）患者的ORR分別為33%和22%。目前研究正在進(jìn)行中。
百濟(jì)神州：替雷利珠單抗
近日，百濟(jì)神州宣布其PD-1單抗替雷利珠單抗III期RATIONALE 312研究達(dá)到OS的主要終點(diǎn)。替雷利珠單抗通過(guò)對(duì)抗體Fc段進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，減少了與FcγR的結(jié)合，消除了抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP），顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。
RATIONALE 312研究是一項(xiàng)對(duì)比替雷利珠單抗聯(lián)合化療（A組）和安慰劑聯(lián)合化療（B組）作為未經(jīng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者一線治療有效性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)。
結(jié)果顯示，與化療相比，替雷利珠單抗聯(lián)合化療在未經(jīng)治療的廣泛期SCLC患者中展現(xiàn)出OS優(yōu)效性，且試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)新的安全警示，詳細(xì)數(shù)據(jù)將在會(huì)議上公布。
此次RATIONALE 312研究取得成功，讓替雷利珠單抗從非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）人群全線獲益的邊界進(jìn)一步拓展到了SCLC人群，成為目前全球唯一一個(gè)III期臨床研究證實(shí)的晚期鱗狀NSCLC、非鱗狀NSCLC及廣泛期SCLC全面獲益的PD-(L)1 單抗藥物。
君實(shí)生物：特瑞普利單抗
君實(shí)生物也宣布其研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯(lián)合化療，一線治療廣泛期SCLC的EXTENTORCH研究的主要研究終點(diǎn)，達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效邊界。
EXTENTORCH研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究，旨在比較特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合依托泊苷及鉑類在一線治療廣泛期SCLC的有效性和安全性?；颊甙?:1的比例隨機(jī)分配，接受特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合依托泊苷及鉑類的治療，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可耐受的毒 性或方案規(guī)定的其他需要終止治療的情況。
結(jié)果表明，相比單純化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC可顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。詳細(xì)數(shù)據(jù)將在ASCO會(huì)議上公布。
近年來(lái)，非小細(xì)胞肺癌的靶向、免疫治療新藥等層出不窮，而小細(xì)胞肺癌的藥物研發(fā)雖有探索，但進(jìn)展微乎其微，目前仍止步于化療，小細(xì)胞肺癌的治療仍是棘手難題。因此，針對(duì)SCLC的相關(guān)研究值得高度重視，希望以上研究進(jìn)展能早日改變SCLC的治療格局，為SCLC患者提供更多、更好的治療選擇。
主要參考資料：
1、 Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.
2、 First-in-human dose-escalation trial of BI 764532, a delta-like ligand 3 (DLL3)/CD3 IgGlike T-cell engager in patients (pts) with DLL3-positive (DLL3+) small-cell lung cancer (SCLC) and neuroendocrine carcinoma (NEC).
3、 http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/1/18/art_104_10078.html.
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