8月26日，上海君派英實藥業(yè)有限公司1類新藥「IMP4297膠囊」的上市申請獲CDE受理。IMP4297（senaparib，JS109）是英派藥業(yè)研發(fā)的一款聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑。2020年8月，英派藥業(yè)與君實生物宣布成立合資公司君派英實，主要從事包括IMP4297在內(nèi)的小分子抗腫瘤藥物的研發(fā)和商業(yè)化。
2023年4月，英派藥業(yè)與君實生物宣布IMP4297在針對晚期卵巢癌全人群一線維持治療的3期臨床研究FLAMES中達到主要研究終點。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，旨在評價一線含鉑化療達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）后IMP4297單藥維持治療FIGO Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者的有效性和安全性。期中分析結(jié)果顯示：IMP4297可顯著延長晚期卵巢癌患者的無進展生存期（PFS），不論患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表達如何。
卵巢癌是最常見的致死性女性生殖道惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計全球患卵巢癌年新發(fā)病例數(shù)達31萬，死亡病例數(shù)達21萬。卵巢癌早期癥狀隱匿且非特異，約80%的患者確診時已為晚期，5年生存率僅有40%。盡管卵巢癌經(jīng)初始含鉑化療后可以得到緩解，但大多數(shù)患者都不可避免面臨復發(fā)。近年來，PARP抑制劑正在改變卵巢癌的治療格局，其維持治療可延長一線含鉑化療后的緩解時間，延緩復發(fā)。IMP4297的申報上市距離其惠及卵巢癌患者又近一步，期待其可以早日獲批上市。
此外，除了IMP4297，英派藥業(yè)還有一款PARP抑制劑，即IMP1734。該藥對PARP1抑制活性很高，對PARP2抑制活性較低，臨床前體內(nèi)模型顯示其具有很高的抗腫瘤活性和很寬的治療窗口。相比已上市的非選擇性PARP1/2抑制劑，IMP1734可以改善治療指數(shù)，成為單藥治療以及與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的理想藥物。
關(guān)于PARP抑制劑及其研究進展
PARP，即聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種單鏈DNA修復酶，在DNA損傷修復、維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。PARP家族包括多個成員，其中僅PARP1、PARP2和PARP3參與DNA的修復。PARP1是PARP家族中最主要的成員，占PARP家族酶活性的80%—90%，是DNA損傷修復中的關(guān)鍵作用因子。
BCRA1/2是早期被發(fā)現(xiàn)的兩種抑癌基因，在同源重組修復（HR）過程發(fā)揮重要作用。當DNA發(fā)生斷裂時，BRCA1與BRCA2表達的蛋白與DNA重組酶RAD51結(jié)合，完成DNA修復過程。研究發(fā)現(xiàn)，BRCA基因突變會使DNA修復功能受到限制，導致癌癥的發(fā)生，尤其是乳腺癌和卵巢癌。
2005年首次證實PARP抑制劑與乳腺癌易感基因（BRCA）1/2突變之間存在“合成致死”效應(yīng)。當PARP功能受抑制時，往往導致單鏈斷裂發(fā)展成為雙鏈斷裂。在同源重組修復途徑正常的細胞中，上述DNA雙鏈斷裂立即被修復，但在缺乏同源重組修復的腫瘤細胞中，如攜帶 BRCA1/2突變的乳腺癌細胞中，PARP1功能的喪失缺乏代償機制，腫瘤細胞無法及時修復DNA損傷，最終導致細胞死亡，該機制即為合成致死。
根據(jù)合成致死原理，PARP抑制劑可以誘導攜帶BRCA 胚系突變的腫瘤細胞死亡。目前全球監(jiān)管機構(gòu)已批準6款PARP抑制劑，四款進口，兩款國產(chǎn)，詳見下表。已獲批的PARP抑制劑大多被批準用于治療卵巢癌，僅Talzenna利被批準用于治療乳腺癌。
市場表現(xiàn)上，Lynparza獲批最早，適應(yīng)癥最廣泛，銷售額也最高，2022年高達37.54億美元。Zejula是第三款獲批的PARP抑制劑，市場表現(xiàn)次之，2021年、2022年銷售額在5-6億美元之間。Rubraca是第二款獲批的PARP抑制劑，但其市場表現(xiàn)一般，2021年銷售額開始下滑。值得一提的是，Rubraca的持有者Clovis已于去年12月申請破產(chǎn)。Talzenna銷售額未公布，其聯(lián)合Xtandi（恩扎盧胺）治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的適應(yīng)癥上市申請正在美國接受優(yōu)先審查，而且該藥還于今年4月在國內(nèi)申請上市。
已上市的兩款國產(chǎn)PARP抑制劑中，氟唑帕利銷售額未公布，目前該藥已在國內(nèi)獲批兩項適應(yīng)癥，且已于今年8月在國內(nèi)申報第三項適應(yīng)癥，用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。帕米帕利在國內(nèi)僅獲批一項適應(yīng)癥，用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA（gBRCA）突變的復發(fā)性晚期卵巢癌、 輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療，2021年、2022年其銷售額分別為0.04億美元和0.05億美元。
此外，目前全球還有多款在研PARP抑制劑，詳見下表。值得一提的是，在研PARP抑制劑的選擇性越高，已出現(xiàn)PARP1抑制劑（如AZD-5305、AZD-9574）、PARP7抑制劑（如JAB-26766）、PRAP14抑制劑（如RBN-3143）。適應(yīng)癥上，除了治療腫瘤，部分PARP抑制劑還被開發(fā)用于治療炎性疾病，如RBN-3143。
然而，這兩年P(guān)ARP抑制劑的發(fā)展并不順利。隨著臨床試驗隨訪時間的延長，臨床數(shù)據(jù)顯示卵巢癌患者使用Rubraca 、Lynparza和Zejula的死亡風險有所增加。2022年FDA先后撤回上述3個PARP抑制劑在卵巢癌的4個適應(yīng)癥：2022 年 6 月，F(xiàn)DA撤回Rubraca后線治療BRCA突變卵巢癌；2022 年 8 月，F(xiàn)DA撤回Lynparza后線治療BRCA突變晚期卵巢癌患者的適應(yīng)癥；2022年9月，F(xiàn)DA撤回Zejula后線治療BRCA突變、HRD陽性且鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的適應(yīng)癥；2022年11月，F(xiàn)DA撤回Zejula用于有害或疑似有害生殖系BRCA突變（gBRCAm）鉑敏感復發(fā)卵巢癌維持治療的適應(yīng)癥。
總結(jié)
自2014年首 款PARP抑制劑獲批以來，目前全球已批準6款PARP抑制劑，2022年全球PARP抑制劑的市場規(guī)模也已突破50億美元。然而，近兩年P(guān)ARP抑制劑似乎進入平臺期，2022年多款PARP抑制劑適應(yīng)癥被撤回，且未再有新產(chǎn)品獲批上市。我國藥企也積極布局PARP抑制劑市場，目前已有兩款藥物獲批上市，此外還有多款進入臨床試驗階段。期待未來PARP抑制劑早日添丁進口，企業(yè)巨額研發(fā)投入見到回報。
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