近日，Alnylam Pharmaceuticals宣布FDA心血管和腎 臟藥物咨詢委員會（CRDAC）就其RNAi（RNA干擾）療法patisiran（商品名：Onpattro）的補充新藥申請（sNDA）討論的積極結果。
CRDAC以9：3的投票結果認為patisiran用于治療轉甲狀腺素蛋白介導（ATTR）淀粉樣變性心肌病的獲益大于風險。FDA預計在2023年10月8日前針對此申請完成監(jiān)管審查。
Patisiran是Alnylam的核心產(chǎn)品之一，其通過靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR），沉默其mRNA（信使RNA），阻斷TTR蛋白的生成，從而有助于減少沉積并促進TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復這些組織的功能。Patisiran于2018年8月獲FDA批準，用于治療成人遺傳性ATTR淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病變，這是一種罕見病，全球患者僅約5萬人。此次獲批使patisiran成為全球首 款獲得FDA批準的RNAi療法。
2022年，Patisiran的全年銷售額為5.58億美元，2023H1銷售額為1.94億美元。
獲益小，風險更小，patisiran"高壓"通過
轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是由轉甲狀腺素蛋白錯誤折疊導致其在組織中異常沉積所致的系統(tǒng)性疾病，受累臟器主要是周圍神經(jīng)和心臟。該病具有發(fā)病率低、進行性加重、臨床表現(xiàn)多樣、鑒別診斷難度大等特點。根據(jù)受累器官的不同，ATTR 在臨床上可分為轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）和轉甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN）兩類。
此次FDA CRDAC獨立專家小組做出的積極決定是基于對支持patisiran sNDA的數(shù)據(jù)進行的討論，其中包括APOLLO-B III期研究的陽性結果，研究表明，與安慰劑相比，sNDA對ATTR淀粉樣變性合并心肌病患者的功能能力、健康狀態(tài)和生活質量產(chǎn)生了有利影響。分別通過6分鐘步行試驗(6-MWT)和堪薩斯城心肌病問卷總體總結(KCCQ-OS)評分測定。CRDAC向FDA提供獨立的專家意見和建議，用于治療心血管和腎 臟疾病的上市和研究藥物。CRDAC的投票雖然不具有約束力，但FDA在做決定時會考慮CRDAC的投票。
值得一提的是，F(xiàn)DA對于patisiran治療ATTR-CM的臨床試驗持懷疑態(tài)度。盡管臨床試驗APOLLO-B的主要終點--6分鐘步行試驗(6MWT)的基線變化和次要終點--第12個月時堪薩斯城心肌病問卷-總體總結評分(KCCQ-OSS)的基線變化均得出了具有統(tǒng)計學意義的有效結論，但FDA依舊認為這兩項試驗終點并不能展示patisiran對ATTR-CM具有明顯的治療效果。
而且在CRDAC委員會中投贊同票的專家也普遍認為，雖然對patisiran治療ATTR-CM投了贊成票，但patisiran的獲益是有限的，支持patisiran用于ATTR-CM治療的適應癥獲批上市，可能只是一種權宜之計。
國內聚焦罕見病的頭部公司
借助罕見病藥物，Alnylam迅速成為RNAi藥物龍頭公司，并走出了正循環(huán)通路，為罕見病創(chuàng)新藥公司提供了正確的探索道路。
以前很長一段時間，國內高值罕見病藥物市場通常由跨國藥企主導。隨著藥政改革和醫(yī)保支付的推進升級，國內藥企看到了罕見病的機會所在，涌現(xiàn)了一批布局罕見病的藥企。
北?？党勺鳛橐患覍Ｗ⒂诤币娂膊☆I域的生物醫(yī)藥公司，目前擁有14個藥物產(chǎn)品組合，這些產(chǎn)品均針對一些較普遍的罕見病和罕見腫瘤適應癥。2021年5月在國內推出的CAN101（CAN101）是一款針對黏多糖貯積癥II型（MPS II/亨特綜合征）的酶替代療法，目前已診斷識別739例該罕見病患者。
2023年5月，北?？党色@授權引進的CAN108（氯馬昔巴特，邁芮倍）在國內獲批上市，用于治療1歲及以上罕見肝病阿拉杰里綜合征（ALGS）患者的膽汁淤積性瘙癢。這是一款幾乎不被吸收的回腸膽汁酸轉運蛋白（IBAT）抑制劑，除了ALGS適應癥外，還在開發(fā)進行性家族性肝內膽汁淤積癥（PFIC）、膽道閉鎖（BA）等適應癥。
在藥物研發(fā)方面，北?？党蛇€取得了多項新進展，包括治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的CAN106、治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的候選基因療法CAN203、治療戈謝病的酶替代療法CAN103等。
瑯鈺集團成立于2019年，目前旗下有兩家子公司瑯鏵醫(yī)藥（Citrine Medicine）和子昂健康（Zircon Health），致力于打造中國首 個罕見病生態(tài)系統(tǒng)。旗下罕見病產(chǎn)品鏵可思（鹽酸替洛利生片）于2023年6月30日獲NMPA正式批準用于治療發(fā)作性睡病成人患者的日間過度嗜睡或猝倒，于2023年下半年正式啟動商業(yè)化。
曙方醫(yī)藥是一家專注于罕見病藥物研發(fā)和商業(yè)化的創(chuàng)新型企業(yè)，治療領域包括神經(jīng)肌肉病、肺循環(huán)疾病及遺傳代謝病等。9月16日，曙方醫(yī)藥聯(lián)合瑞士專科制藥公司Santhera申報的新藥vamorolone被納入"突破性治療藥物"程序，擬定適應癥為2歲及以上的杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。vamorolone是一款具有新作用模式的解離型類固醇，具有替代目前的糖皮質激素而成為DMD兒童和青少年患者的標準治療方案的潛力。
罕見病藥物的風險與回報
罕見病具有種類多、診斷難、病情重、治療費用高昂等特征。目前，全世界已發(fā)現(xiàn)約7000多種罕見病，但僅有10%的罕見病有相應的治療方法。相比其他藥物，由于罕見病藥物研發(fā)成本高、受眾狹窄等原因，藥物研發(fā)機構在過去往往缺乏研發(fā)動力。不過，如今巨大的未被滿足的需求成為藥企加碼罕見病領域的動力之一。
在國內，近幾年也在不斷出臺利好罕見病藥物研發(fā)的政策。2018年，國家藥監(jiān)局建立了專門通道，對包括罕見病用藥在內的臨床急需境外新藥，實行單獨排隊、鼓勵申報、加快審批。2020年，國家藥監(jiān)局進一步明確了優(yōu)先審評程序，將具有明顯臨床價值的防治罕見病新藥納入優(yōu)先審評審批程序。2022年，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品管理法實施條例（征求意見稿）》，規(guī)定罕見病新藥上市的許可持有人最長可達7年的市場獨占期。在今年的醫(yī)保談判中，不對罕見病治療藥物設置獲批時間的限制條件。
可以看到，上層建筑對罕見病藥物的支持體現(xiàn)在方方面面。不可否認，罕見病是一片危險的海域，同時也是一片非常大的藍海，勝利將屬于那些敢于乘風破浪的弄潮兒。
主要參考資料：
1、Alnylam Submits Supplemental New Drug Application (sNDA) to U.S. Food and Drug Administration (FDA) for ONPATTRO? (patisiran) for the Treatment of the Cardiomyopathy of ATTR Amyloidosis | Business Wire.
2、September 13, 2023 Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting (fda.gov).
3、Retrieved Sep 4，2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/Qqn7PTZCmxkq2zyBadqWHQ.
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