IL-13是一種免疫調(diào)節(jié)細胞因子，主要由活化的Th2細胞分泌。此外，D4+T細胞、CD8+T細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞和NK細胞也可分泌IL-13。IL-13對單核巨噬細胞、B淋巴細胞、NK細胞和血管內(nèi)皮細胞等具有多種生物學作用，是機體免疫反應的調(diào)節(jié)介質(zhì)。
IL-13受體包括IL-13 Rα2非信號受體和II型受體兩類。II型受體是由IL-4 Rα和IL-13 Rα1組成的受體復合體，其中IL-4 Rα結合IL-4，IL-13 Rα1結合IL-13，不過IL-4對IL-4 Rα的結合親和力明顯高于IL-13對IL-13 Rα1的親和力。IL-4/IL-13與II型受體結合，會激活下游JAK1或JAK2/TYK2、STAT6、STAT3和STAT1，發(fā)生STAT二聚化和核易位，隨后激活基因轉(zhuǎn)錄。而且，IL-13還與細胞表面的IL-13 Rα2非信號亞基結合。IL-13 Rα2被認為是II型受體的抑制性的亞單位，其作用是充當IL-13的“誘餌”受體。
研究發(fā)現(xiàn)，IL-13和IL-4是誘導和維持2型炎癥反應的關鍵細胞因子，與多種特應性疾病如特異性皮炎（AD）、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉?。–SwNP）等有關。正常情況下，IL-13和IL-4受體亞基在動態(tài)平衡條件下低水平表達。而且，IL-13、IL-4受體還在乳腺癌、淋巴瘤等腫瘤細胞表面表達上調(diào)。
全球僅批準一款IL-13靶向藥
目前，全球針對IL-13靶點已開發(fā)出多款新藥，其中僅LEO Pharma的Tralokinumab獲批上市。Tralokinumab是一款靶向IL-13的全人IgG4單克隆抗體，通過高親和力特異性結合IL-13，阻斷IL-13與其受體的相互作用以及下游IL-13信號傳導。Tralokinumab最初由阿斯利康開發(fā)。2016年，LEO Pharma與阿斯利康達成協(xié)議，獲得該藥全球開發(fā)權益。
2021年6月，Tralokinumab在歐盟被批準用于治療適合接受全身治療的中重度特應性皮炎(AD)患者，商品名為Adtralza。2021年12月，Tralokinumab在美國被批準用于治療18歲及以上、無法通過局部處方療法充分控制或治療的中重度AD成人患者，商品名為Adbry。2022年10月，Adtralza被歐盟委員會(EC)批準擴大適應癥人群，用于12至17歲中重度特AD青少年患者。
禮來Lebrikizumab慘遭FDA拒批
目前全球還有多款在研IL-13靶向藥（詳見下表），其中禮來的Lebrikizumab進展相對較快，已經(jīng)申報上市。Lebrikizumab是一種新型單克隆抗體，通過高選擇性結合IL-13，特異性阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復合物的形成和隨后的信號傳導，從而抑制 IL-13 在靶向治療中的生物學效應。
值得一提的是，Lebrikizumab幾經(jīng)易主，其最初由Tanox開發(fā)，2007年羅氏通過收購Tanox獲得該藥，2017年羅氏將該藥全球權益轉(zhuǎn)讓給Dermira，2020年禮來通過收購Dermira獲得該藥，不過該藥的歐洲權益于2019年授權給了Almirall。
不過，Lebrikizumab在歐盟和美國有著完全不同的遭遇。今年9月，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）建議批準Lebrikizumab用于治療適合接受全身治療的中重度AD成人和青少年患者。而在美國，F(xiàn)DA于今年10月拒絕批準該藥用于治療中重度AD患者。不過FDA拒絕批準并不是因為Lebrikizumab的療效和安全性問題，而且因為在檢查中發(fā)現(xiàn)了第三方合同生產(chǎn)組織的問題。
IL-13靶向藥靶點多樣
除了Tralokinumab和Lebrikizumab，IL-13靶向藥Cendakimab進展也較快，目前處于3期臨床。Cendakimab是一種人源化、高親和力的IL-13單克隆抗體，通過結合IL-13配體，抑制配體與IL-13Ra1和IL-13Ra2亞基結合，從而起到抗炎和抗纖維化作用，被開發(fā)用于治療嗜酸性粒細胞性食管炎（EoE）、嗜酸細胞性胃腸炎(EG)、特應性皮炎、濕疹等。
已完成的一項1期研究表明，Cendakimab在健康受試者以及輕度至中度持續(xù)性哮喘患者中具有良好的耐受性，并支持單劑量靜脈注射和多次皮下注射。而Cendakimab治療嗜酸性粒細胞性食管炎（EoE）的2期臨床研究結果顯示：相比于安慰劑組，Cendakimab組患者的嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著減少（P<0.0001）。
Cendakimab也多次易主，其最初由艾伯維開發(fā)，2013年Receptos（百時美施貴寶子公司）與艾伯維簽訂合作協(xié)議共同開發(fā)Cendakimab。2015年Celgene斥資72億美元收購Receptos，2019年百時美施貴寶通過收購Celgene將Cendakimab納入囊中。
在國內(nèi)，Cendakimab于2022年10月在國內(nèi)獲批臨床，單藥或聯(lián)合外用皮質(zhì)類固醇，用于治療對外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的成人和12歲及以上青少年的中重AD患者。
Apogee Therapeutics公司有兩款IL-13靶向藥，其中APG777是一種靶向IL-13的SQ（皮下）延長半衰期單克隆抗體(mAb)。在對非人靈長類動物（NHP）（食蟹猴）中，APG777在抑制IL-13信號傳導方面與禮來的lebrikizumab有相同或更好的效力。APG777的靜脈注射（IV）和SQ制劑均顯示出明顯比lebrikizumab更長的半衰期。
而APG222是一種針對IL-13和OX40L的延長半衰期SQ抗體，可以雙重降低OX40L信號傳導，有助于重新平衡免疫系統(tǒng)，減少免疫細胞分化和細胞因子釋放，并進一步降低IL-13，從而減少免疫信號傳導。
此外，目前全球還有多款在研IL-13靶向藥，這些藥物中多款藥物作用靶點比較多樣，如輝瑞的三抗PF-07275315和PF-07264660、賽諾菲雙抗Romilkimab。
總結
整體來看，IL-13靶向藥主要被開發(fā)用于治療炎性疾病，尤其是特應性皮炎（AD）。Tralokinumab作為目前唯一獲批上市的IL-13靶向藥，已被批準用于治療12歲及以上中重度AD患者。禮來的Lebrikizumab作為處于第二梯隊的IL-13靶向藥，但卻在美國慘遭拒批。此外，目前全球還有多款在研IL-13靶向藥，期待未來有更多的IL-13靶向藥獲批，造福廣大炎性疾病患者。
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