新版輔料GMP來了，輔料產(chǎn)業(yè)或?qū)⒂瓉怼按罂肌?/h1>

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作者：滴水司南  來源：滴水司南

  2024-03-08

我國藥用輔料作為藥品生產(chǎn)和處方調(diào)配不可或缺的一部分，在藥物制劑中發(fā)揮著重要作用，其安全性與質(zhì)量已得到科學(xué)評估。

       為了提升藥用輔料生產(chǎn)的質(zhì)量管理水平，推動該產(chǎn)業(yè)向更高質(zhì)量發(fā)展階段邁進，廣東省藥學(xué)會根據(jù)《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》等一系列與藥用輔料和藥品制劑關(guān)聯(lián)審評的法規(guī)要求，以及《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等相關(guān)規(guī)定，于2024年2月28日在官網(wǎng)發(fā)布了《廣東省藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理工作指南》（征求意見稿）。該征求意見稿旨在征集各界意見，以進一步完善藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理的標準，截止日期為2024年3月29日。此規(guī)范被業(yè)界廣泛視為新版藥用輔料GMP，標志著藥用輔料產(chǎn)業(yè)即將面臨一次嚴格的"大考"。本文深入剖析了藥用輔料GMP實施中的關(guān)鍵要點，旨在為藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)提供內(nèi)部或外部認證的依據(jù)，同時也為客戶合同目的和MAH執(zhí)行藥用輔料供應(yīng)商審計提供參考。

       一、我國藥用輔料生產(chǎn)和監(jiān)管難點

       我國藥用輔料作為藥品生產(chǎn)和處方調(diào)配不可或缺的一部分，在藥物制劑中發(fā)揮著重要作用，其安全性與質(zhì)量已得到科學(xué)評估。然而，隨著我國藥用輔料生產(chǎn)與使用規(guī)模的不斷擴大，其生產(chǎn)質(zhì)量管理的挑戰(zhàn)與難點也日益凸顯。藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理審核不僅關(guān)乎企業(yè)自身產(chǎn)品質(zhì)量的提升，更是藥品生產(chǎn)企業(yè)對供應(yīng)商管理的重要一環(huán)。

       我國藥用輔料監(jiān)管歷經(jīng)多年發(fā)展，但原有規(guī)范已難以適應(yīng)當前形勢的需求。因此，制定一部與國際接軌、具備先進性的藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理工作指南顯得尤為迫切。這一指南的出臺，將有力推動藥用輔料產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，確保藥品質(zhì)量和安全。

       近年來，政府不斷加大藥用輔料監(jiān)管力度，我國藥用輔料監(jiān)督管理是一個從無到有、不斷完善、循序漸進的過程，我國最早《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》可追溯到2006年，隨著形勢的發(fā)展變化，該規(guī)范部分內(nèi)容已不能滿足當前對指導(dǎo)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范生產(chǎn)質(zhì)量管理的需求；2013年2月起實施的《加強藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》中明確指出，地方各級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)加強藥用輔料生產(chǎn)監(jiān)管；2019年12月起實施的新修訂《中華人民共和國藥品管理法》，第四十五條明確規(guī)定，生產(chǎn)藥品，應(yīng)當按照規(guī)定對供應(yīng)原料、輔料等的供應(yīng)商進行審核。自MAH制度實施以來，藥品生產(chǎn)企業(yè)加強了對藥用輔料供應(yīng)商的審核。

       然而，盡管監(jiān)管力度加大，但藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥用輔料供應(yīng)商審核方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。由于缺乏專業(yè)的藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范知識和具體實施指南，以及當前藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管環(huán)節(jié)基礎(chǔ)薄弱，導(dǎo)致企業(yè)難以有效進行供應(yīng)商審核。此外，部分企業(yè)經(jīng)營者質(zhì)量意識不足，GMP管理人才匱乏，也制約了藥用輔料GMP管理的有效實施。

       因此，我國藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理亟待加強。不僅需要進一步完善相關(guān)法規(guī)和規(guī)范，提高監(jiān)管水平，還需要加強企業(yè)質(zhì)量意識培養(yǎng)，提升GMP管理水平，以確保藥用輔料的質(zhì)量和安全，為藥品產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展提供有力保障。

       二、藥用輔料GMP重點解析

       《廣東省藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理工作指南》（征求意見稿），共13部分240多條款，2.7萬多字，極大地豐富了《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國食藥監(jiān)安[2006]120號）共88條的內(nèi)容，明確了藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、文件管理、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、分析與改進等要求，既考慮結(jié)合藥用輔料生產(chǎn)實際管理精準施策，又考慮落實藥用輔料備案制度；既突出重點產(chǎn)品、關(guān)鍵環(huán)節(jié)管理，又注重實操性，保證政策落地，將進一步提升我國藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理的整體水平，指導(dǎo)和督促企業(yè)持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量安全、符合要求的藥用輔料，主要章節(jié)內(nèi)容概述見下表：       

 

章節(jié)	主要內(nèi)容解讀
術(shù)語和定義	為確保藥品的安全性和有效性，對藥用輔料相關(guān)術(shù)語和定義進行明確和規(guī)范顯得尤為重要。包括物料、包裝材料、印刷包裝材料等40多條相關(guān)術(shù)語和定義。
總則	本章明確了該指南的制定目的、法律依據(jù)、適用范圍、適用對象，確保持續(xù)穩(wěn)定地供應(yīng)符合藥用要求和預(yù)定用途的藥用輔料。
質(zhì)量管理	本章是藥用輔料GMP編寫總的框架和綱領(lǐng)，明確了質(zhì)量管理的原則和要求，并提出整個產(chǎn)品生命周期的質(zhì)量風(fēng)險管理，闡述質(zhì)量管理是一個全面、全方位的管理，要靠完善的組織機構(gòu)、程序、過程和必要的資源在內(nèi)的質(zhì)量管理體系來完成，質(zhì)量風(fēng)險管理是這版GMP提出的新理念，目的是指導(dǎo)藥用輔料生產(chǎn)相關(guān)企業(yè)建立一套實用、有效的質(zhì)量管理體系。
機構(gòu)與人員	主要規(guī)定了機構(gòu)與人員原則、關(guān)鍵人員職責與要求、人員培訓(xùn)、健康管理和人員衛(wèi)生，目的是幫助企業(yè)識別機構(gòu)與人員管理上的重點，更科學(xué)地建立、實施和保持質(zhì)量管理體系；值得注意的是按照藥用輔料GMP規(guī)范的規(guī)定，質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任，并各自承擔明確的職責，以保證輔料生產(chǎn)質(zhì)量。企業(yè)需制定并執(zhí)行培訓(xùn)計劃和人員衛(wèi)生操作規(guī)程，確保人員具備必要的技能和知識，并降低生產(chǎn)過程中的污染風(fēng)險。通過這些措施，可有效保障藥用輔料的安全性和有效性，為藥品質(zhì)量提供有力保障。
廠房與設(shè)施	廠房與設(shè)施作為硬件，是藥用輔料生產(chǎn)的基本條件，直接關(guān)系到藥用輔料的質(zhì)量，從藥用輔料生產(chǎn)、包裝、檢驗和貯存所用的廠房和質(zhì)量控制實驗室設(shè)計要求，藥用輔料生產(chǎn)的廠房與設(shè)施需遵循嚴格標準。生產(chǎn)區(qū)應(yīng)確保潔凈度，控制污染和交叉污染風(fēng)險，維護良好狀態(tài)。倉儲區(qū)應(yīng)有序存放物料，滿足貯存條件。質(zhì)量控制區(qū)需與生產(chǎn)區(qū)分開，確保實驗準確性。輔助區(qū)提供必要支持。整體設(shè)計應(yīng)確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性，符合相關(guān)法規(guī)要求，保障生產(chǎn)過程的順利進行。
設(shè)備	設(shè)備管理是藥用輔料生產(chǎn)管理非常重要的環(huán)節(jié)之一，設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、使用、清潔、維護和校準均應(yīng)遵循預(yù)定用途和嚴格的標準，以最大 程度地減少污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，保證輔料的質(zhì)量和生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性。此外，對于可能影響輔料質(zhì)量或質(zhì)量管理體系的計算機化系統(tǒng)，應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施和安全措施，確保其正常運行和數(shù)據(jù)完整性。通過全面的設(shè)備管理和維護，為藥用輔料的生產(chǎn)提供有力的支持。
文件管理	質(zhì)量管理體系最完整的表達形式就是一個組織的文件體系，體現(xiàn)在GMP實施上，那就是GMP文件系統(tǒng)。質(zhì)量管理體系核心文件包括工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、操作規(guī)程和記錄和電子記錄等，為規(guī)范文件體系的管理，增加指導(dǎo)性和可操作性，藥用輔料GMP分門別類對相關(guān)文件和記錄的管理提出了具體要求。
物料與產(chǎn)品	物料管理、產(chǎn)品儲存、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，從物料和產(chǎn)品的接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運、不合格品管理等項目進行要求，目的是使企業(yè)通過建立一套完整的物料及產(chǎn)品的管理系統(tǒng)，從源頭把好產(chǎn)品質(zhì)量第一關(guān)。物料與產(chǎn)品管理應(yīng)遵循嚴格的原則和操作規(guī)程，確保物料來源的追溯性和質(zhì)量可控性。物料供應(yīng)商的選擇和變更應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量評估，物料接收和儲存應(yīng)有明確的記錄和管理制度。同時，應(yīng)建立相應(yīng)的取樣操作規(guī)程，保證取樣的代表性和準確性，防止物料污染和交叉污染的發(fā)生。通過這些措施，為藥用輔料的生產(chǎn)提供可靠保障。
確認與驗證	驗證是建立并提升企業(yè)、監(jiān)管機構(gòu)和消費者對產(chǎn)品質(zhì)量信心的重要保障，從驗證的確認和驗證的目的及要求和驗證范圍、驗證周期等項目進行要求，目的是通過建立并實施驗證系統(tǒng)來證明企業(yè)有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出滿足要求的產(chǎn)品。
生產(chǎn)管理	生產(chǎn)管理是確保產(chǎn)品按照設(shè)計標準組織進行生產(chǎn)并最終達到設(shè)計質(zhì)量標準要求的最基礎(chǔ)的環(huán)節(jié)，從生產(chǎn)過程控制、潔凈生產(chǎn)和污染控制管理、生產(chǎn)標識和產(chǎn)品貯存角度對生產(chǎn)管理進行要求，目的是使企業(yè)建立完整的生產(chǎn)管理制度，規(guī)范生產(chǎn)過程操作，降低混淆和交叉污染的風(fēng)險，使產(chǎn)品生產(chǎn)過程能夠持續(xù)穩(wěn)定進行，從而保證藥用輔料質(zhì)量的穩(wěn)定。
質(zhì)量控制與質(zhì)量保證	質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗、穩(wěn)定性等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要及相關(guān)的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求后，方可使用或發(fā)運。質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分，企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，包括供應(yīng)商管理、變更管理、偏差管理、CAPA管理、投訴管理等質(zhì)量要素，應(yīng)以完整的文件形式明確規(guī)定，并監(jiān)控其有效性。
委托生產(chǎn)與委托檢驗	委托生產(chǎn)和委托檢驗是社會最大限度充分利用資源的一種商業(yè)模式，對委托生產(chǎn)管理與委托檢驗和外包服務(wù)規(guī)定了技術(shù)層面的原則要求，進一步規(guī)范我國藥用輔料的委托生產(chǎn)和委托檢驗行為，從而確保產(chǎn)品的質(zhì)量。
產(chǎn)品發(fā)運與召回	主要規(guī)定了企業(yè)應(yīng)如何管理產(chǎn)品銷售及產(chǎn)品召回等工作。針對上述工作，對記錄的關(guān)鍵內(nèi)容也作出了具體的要求。目的是使企業(yè)通過建立一套完整的產(chǎn)品上市后的可追溯體系，確保當產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題時能夠及時進行調(diào)查，采取糾正措施至追回所有在售產(chǎn)品，以控制或防范可能帶來的進一步的風(fēng)險，是企業(yè)不斷提高自身產(chǎn)品質(zhì)量的必要措施和維護消費者健康權(quán)益的有力保障。
分析與改進	• 企業(yè)應(yīng)評估質(zhì)量管理體系的有效性，利用客戶投訴、產(chǎn)品回顧等數(shù)據(jù)識別改進點，特別是對關(guān)鍵指標進行定期回顧，以推動持續(xù)改進。 • 質(zhì)量管理部門應(yīng)定期組織自檢，確保企業(yè)符合相關(guān)指南要求。審核應(yīng)客觀公正，不符合項需及時糾正并預(yù)防。 • 企業(yè)應(yīng)每年對輔料進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，考慮歷史數(shù)據(jù)，對關(guān)鍵方面如物料變更、檢驗結(jié)果、偏差等進行深入評估。分析結(jié)果應(yīng)指導(dǎo)糾正預(yù)防措施或再確認/驗證。 • 企業(yè)應(yīng)建立糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，針對質(zhì)量問題深入調(diào)查并采取相應(yīng)措施。應(yīng)制定操作規(guī)程，包括問題分析、原因調(diào)查、措施確定、效果評估等步驟，并確保所有變更和措施得到記錄與評審。

       三、小結(jié)

       當前，我國藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量管理上水平參差不齊。藥用輔料作為藥品的關(guān)鍵構(gòu)成，不僅承載著藥物發(fā)揮療效的功能，更深刻影響著藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程。隨著仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的深入進行，對藥用輔料的質(zhì)量把控也提出了更高的標準。

       《廣東省藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理工作指南》的落地實施，無疑將成為2024年藥用輔料監(jiān)管制度改革的亮點。這一舉措預(yù)示著藥用輔料產(chǎn)業(yè)即將面臨嚴峻的"大考"，也標志著藥用輔料行業(yè)發(fā)展邁入了新的里程碑。我們堅信，這一指南的實施將極大地提升我國藥用輔料監(jiān)管的效能，進一步規(guī)范生產(chǎn)與質(zhì)量管理的行為，確保藥用輔料使用的安全性，為中國藥用輔料產(chǎn)業(yè)的健康、持續(xù)、穩(wěn)定發(fā)展奠定堅實基礎(chǔ)。

       參考文獻

       [1] www.nmpa.gov.cn、http://www.sinopharmacy.com.cn/

       

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