GLP-1RA（胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）是近年來醫(yī)療賽道的現象級產品。據公開資料，2023年全球GLP-1RA市場價值估計為368億美元，預計到2031年將增長到1380億美元。其中II型糖尿病以及超重/肥胖適應癥，為GLP-1RA貢獻了大部分市場份額，也成為諾和諾德和禮來業(yè)績增長的主要驅動力。諾和諾德的司美格魯肽（GLP-1RA）和禮來的替爾泊肽（GIP/GLP-1RA）兩款GLP-1類明星藥物被稱為GLP-1RA“雙雄”，兩者由于在治療糖尿病、肥胖癥等方面的療效優(yōu)勢，均在全球出現供不應求的情況。
事實上，除了降糖、減重適應癥外，GLP-1RA在其他適應癥領域也多有探索，GLP-1RA的“醫(yī)療版圖”拓展到哪一步了？
MASH
MASH即代謝功能障礙相關脂肪性肝炎，曾名為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是代謝功能障礙相關脂肪性肝?。∕AFLD）的晚期形式。MASH患者常常伴有脂肪變性、炎癥和肝纖維化，若不及時治療，可進一步發(fā)展為肝硬化、肝衰竭等。
由于MASH致病機理太過復雜，相關藥物研發(fā)一直挫折重重，GLP-1可能帶來新的希望。
在今年的歐洲肝病學會（EASL）年會上，禮來公布了替爾泊肽在MASH臨床試驗中的II期研究結果。在SYNERGY-NASH II期劑量探索試驗中，結果顯示，共有 157 例患者在治療末期接受了肝臟活檢。實現 MASH 緩解且纖維化未惡化的患者比例在安慰劑組、5 mg 組、10 mg 組和 15 mg 組分別為 9.8%、43.6%、55.5% 和 62.4%。在 155 例完成治療且具有可評估活檢結果的患者中，5 mg、10 mg 和 15 mg 組達到主要終點的比例分別為 51.8%、62.8% 和 73.3%，而安慰劑組為 13.2%（p <0.001）。
在 MASH 無惡化的前提下，各組中纖維化改善 ≥1 期的患者比例分別為：安慰劑組29.7%，5 mg組54.9%，10 mg 組 51.3%，15 mg組51.0%（p <0.05）。
SYNERGY-NASH研究取得的積極結果，為替爾泊肽在MASH中的臨床應用奠定了良好的基礎。
在MASH領域取得突破性結果的GLP-1產品還有勃林格殷格翰的survodutide，這是一款胰高血糖素（GCG）/GLP-1R雙重激動劑，可同時激活GLP-1和胰高血糖素受體。
在II期臨床研究中，評估了survodutide在三種劑量下（2.4mg、4.8mg、6.0mg）治療MASH的安全性和耐受性。結果顯示，與安慰劑（18.2%）相比，survodutide組有高達83%的患者在治療48周后取得了統(tǒng)計學意義的顯著改善。另外亞組結果顯示，接受survodutide治療48周后，有64.5%纖維化F2、F3期患者（中度至晚期疤痕）實現了纖維化改善，且MASH無惡化，而安慰劑組為25.9%。
此項研究結果證實了survodutide作為成人MASH患者的同類最佳治療藥物的潛力。
心血管疾病
心血管疾病和2型糖尿病關系密切，常合并存在，從而進一步增加心血管事件和死亡風險。GLP-1 RA已被證實具有心血管保護作用。
目前替爾泊肽正在進行兩項III期研究SURPASS-CVOT。該研究針對患有2型糖尿病、動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和超重的患者，研究對比每周注射一次替爾泊肽與每周一次皮下注射度拉糖肽的效果。該研究于2020年5月啟動，將于2024年10月完成，納入12500名受試者。
腎臟疾病
慢性腎臟病（CKD）是2型糖尿病的常見并發(fā)癥，約40%的2型糖尿病患者可合并CKD。據估計，全球CKD患病率約為9.1%，每年約有120萬人死于CKD。
諾和諾德開展的FLOW研究是關于司美格魯肽在治療腎臟結局的研究，也是GLP-1RA首次將腎臟結局作為主要研究終點的隨機對照臨床試驗。研究共納入3534例CKD患者，在標準治療基礎上隨機接受司美格魯肽1.0mg或安慰劑治療。2023年10月，獨立數據監(jiān)測委員會認為FLOW研究中期分析結果達到了特定的預設標準，因此予以提前終止該試驗。未來該研究將在司美格魯肽腎臟保護作用方面提供有力證據。
阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）
阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是全球最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，其特征是睡眠時患者上呼吸道完全或部分塌陷，導致呼吸暫?；蚝粑蛔?，并可能導致血氧飽和度降低和/或患者從睡眠中醒來，OSA會導致嚴重的心臟代謝并發(fā)癥。
今年4月，禮來公布了替爾泊肽治療OSA的 III期SURMOUNT-OSA研究結果。試驗數據顯示，與安慰劑相比，替爾泊肽組呼吸暫停-低通氣指數（AHI）平均降低約60%，達到了主要終點。禮來計劃在今年年中向FDA和其他全球監(jiān)管機構提交上市申請。
阿爾茨海默病
作為一種確認的神經遞質，GLP-1受體在大腦的許多區(qū)域皆有表達。目前已有研究發(fā)現，阿爾茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之間存在著千絲萬縷的關系。
據諾和諾德早期進行的動物研究，顯示了GLP-1與阿爾茨海默病相關的關鍵作用，包括改善記憶功能和減少磷酸t(yī)au蛋白積累。尤其是司美格魯肽，已被證明可以減少可能影響認知和功能的神經炎癥。目前司美格魯肽正在進行關于阿爾茨海默病的III期臨床研究。
自從GLP-1RA進入市場以來，不斷打破行業(yè)記錄。目前還在不斷拓展適應癥，那么，GLP-1產品的醫(yī)療版圖有多大，未來還將有哪些驚喜？我們拭目以待。
主要參考資料：
1、https://events-distribution.easl.eu/from.storage?image=mIoM6rsplpmkPbT9D4cRMhCdB962jqqPLI0ekg3BGloLb0klBbYoN9dNVhvU-7Oz0.
2、Boehringer ingelheim’s survodutide shows breakthrough improvement in liver fibrosis with no worsening of MASH in 64.5% of patients with F2 and F3 fibrosis.
3、The rationale, design and baseline data of FLOW, a kidney outcomes trial with once-weekly semaglutide in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease [J]. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2023, 38(9): 2041-51.
4、Novo Nordisk to enter phase 3 development in Alzheimer’s disease with oral semaglutide . Retrieved Dec. 16，2020, from https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/0000353278/000117184320008566/f6k_121620.htm.
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