2024年10月，默沙東注射用MK-1022在國內(nèi)獲得臨床試驗?zāi)驹S可，用于治療胃腸道腫瘤。MK-1022（HER3-DXd，Patritumab deruxtecan）是采用第一三共技術(shù)設(shè)計的潛在首 創(chuàng)HER3靶向ADC，由全人源化抗HER3 IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。

       2021年12月，MK-1022被FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和鉑類藥物治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進展。

       2023年10月，第一三共和默沙東就包括MK-1022在內(nèi)的三款A(yù)DC簽訂全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，潛在交易總金額約220億美元。據(jù)協(xié)議，默沙東獲得這些產(chǎn)品在日本之外的全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

       2023年12月，MK-1022治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變成人NSCLC的BLA獲FDA受理，并被授予優(yōu)先審查。該BLA是基于II期研究HERTHENA-Lung01的結(jié)果。

       HERTHENA-Lung01研究在225例EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中開展，這些患者既往接受過EGFR-TKI和含鉑化療后發(fā)生疾病進展。結(jié)果顯示：接受MK-1022治療患者的客觀緩解率（ORR）為29.8%，中位緩解持續(xù)時間為6.4個月。安全性方面，HERTHENA-Lung01研究安全性擴展結(jié)果顯示，MK-1022安全性可控，與既往報告一致。血液學(xué)和消化道TEAE通常發(fā)生在中位治療（TX）周期的早期，未觀察到其他安全信號。

       遺憾的是，2024年6月，第一三共和默沙東收到了FDA就該BLA發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），原因是第三方生產(chǎn)設(shè)施的問題。

       2024年9月，默沙東/第一三共宣布MK-1022的III期研究HERTHENA-Lung02 達到主要終點PFS。該研究是一項全球性、多中心、開放標(biāo)簽試驗，旨在評估每三周一次5.6 mg/kg MK-1022與四個周期的培美曲塞和鉑類化療相比，在轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC患者中的療效和安全性，這些患者攜帶EGFR激活突變（外顯子19缺失或L858R）并接受過第三代EGFR TKI（包含奧希替尼、拉澤替尼、奧莫替尼、阿氟替尼）治療后發(fā)生疾病進展。

       數(shù)據(jù)顯示：與鉑聯(lián)合培美曲塞誘導(dǎo)化療后再接受培美曲塞維持化療相比，MK-1022治療后患者實現(xiàn)顯著的PFS統(tǒng)計學(xué)改善，達到主要終點。但在進行分析時，次要終點總生存期（OS）數(shù)據(jù)還不成熟。安全性方面，研究中觀察到的安全性與之前臨床試驗中的安全性一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。默沙東計劃與全球監(jiān)管單位就該研究結(jié)果進行進一步的討論。

       MK-1022是默沙東研發(fā)管線中進展最快的一款A(yù)DC，期待其可以早日通過監(jiān)管批準(zhǔn)，造福EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者。

       HER3靶向藥進展

       HER3是EGFR/HER家族成員之一，沒有或幾乎沒有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性。雖然有報道稱HER3具有一些激酶活性，但它比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。與其他家族成員相比，HER3單獨過表達時不具有致癌作用，但當(dāng)其與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（NRG）配體結(jié)合后，便會與其他RTK（受體酪氨酸激酶）形成異源二聚體。特別是HER3與HER2結(jié)合時，更是會形成HER2：HER3異源二聚體，導(dǎo)致PI3K/AKT和MEK/MAPK信號通路會被激活，促進細(xì)胞的分裂、增殖與分化，促進癌細(xì)胞的存活和發(fā)展。

       HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道等系統(tǒng)中均有表達，而其過度表達與前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等多種癌癥相關(guān)。而且，已有研究證明HER3與EGFR、HER2療法的耐藥機制有關(guān)。

       鑒于HER2、EGFR耐藥的廣泛發(fā)生，HER3被認(rèn)為可能是破解EGFR以及HER2靶點耐藥性，進一步提升臨床治療潛力的關(guān)鍵所在。目前，全球監(jiān)管機構(gòu)僅批準(zhǔn)一款HER3靶向藥，即Zenocutuzumab。

       Zenocutuzumab是Merus開發(fā)的一款靶向HER2/HER3的雙抗，2023年6月被FDA授予突破性治療認(rèn)定，用于治療既往全身治療進展后或沒有令人滿意的替代治療方案的NRG1+胰腺癌。2023年7月，該藥被FDA授予第二項突破性治療認(rèn)定，用于NRG1融合陽性NSCLC。

       ESMO 2023大會上公布的數(shù)據(jù)顯示：在晚期NRG1+ NSCLC患者中，研究者根據(jù)RECIST 1.1版評估的ORR為37.2%，mDOR為14.9個月；在晚期NRG1+胰腺導(dǎo)管腺癌中，研究者根據(jù)RECIST 1.1版評估的ORR為42.4%，mDOR為9.1個月。

       安全性方面，研究中觀察到61%的患者出現(xiàn)任何級別的TRAEs，包括5%的3/4級TRAEs。最常見的任何級別的TRAEs包括腹瀉（21%）、乏力/疲勞（12%）、輸液相關(guān)反應(yīng)（15%）和惡心（10%）。此外，不到1%的患者因毒性而停止治療。

       2024年5月，F(xiàn)DA受理Zenocutuzumab治療NRG1+ NSCLC和胰腺癌的BLA，同時授予該BLA優(yōu)先審評資格。2024年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Zenocutuzumab用于治療NRG1+胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌，商品名為Bizengri。

       此外，據(jù)不完全統(tǒng)計全球還有幾款HER3靶向藥，詳見下表。HER3靶向藥藥物類型多樣，涉及單抗、ADC和雙抗ADC。

       HER3靶向單抗中的Seribantumab可抑制NRG1融合蛋白啟動的信號傳導(dǎo)，從而引導(dǎo)癌細(xì)胞生長和增殖。臨床前數(shù)據(jù)表明，Seribantumab可阻止攜帶NRG1基因融合的細(xì)胞中HER3信號的激活，并破壞ERBB家族信號傳導(dǎo)途徑的穩(wěn)定性，其中包括HER2、EGFR和HER4的激活。2024年4月，Seribantumab被FDA授予快速通道指定，用于治療攜帶NRG1基因融合的晚期實體瘤。

       HER3靶向ADC中的YL202/BNT326是基于宜聯(lián)生物的TMALIN^®技術(shù)所開發(fā)的一款靶向人HER3的下一代ADC。2023年10月，宜聯(lián)生物與BioNTech就YL202達成戰(zhàn)略合作和全球許可協(xié)議。

       ASCO 2024年會上公布的YL202首次臨床研究數(shù)據(jù)顯示：截至2024年4月16日，該項中、美同步開展的I期臨床爬坡共計入組55人（NSCL 40人，BC 15人），累計爬坡7個劑量組（0.5 – 5.5 mg/kg Q3W）。全部劑量下共51例可評估病例，ORR為42.3%，DCR為94.2%，mPFS為6.0月，mDOR為5.8月。其中3.0mg/kg劑量組ORR為60.0%，DCR為100%。在EGFRm NSCLC末線人群中，全部爬坡劑量下ORR為39.4%（15/38）；在HR+/HER2- BC末線人群中，全部爬坡劑量下ORR為53.8%（7/13）。

       安全性方面，常見治療相關(guān)安全事件包括白細(xì)胞計數(shù)減少、中性粒細(xì)胞減少等血液學(xué)副作用。在爬坡過程中，5.5mg/kg劑量組下出現(xiàn)一例DLT事件（三級粒缺伴發(fā)熱）。在回填過程中，4.0mg/kg和5.5mg/kg劑量組下分別出現(xiàn)2例（中性粒和血細(xì)胞減少）和1例受試者死亡（新冠感染后間質(zhì)性肺炎）。

       考慮到Y(jié)L202在較高劑量下，可能會使人類受試者面臨不合理和重大的疾病或傷害風(fēng)險，6月17日，F(xiàn)DA對由MediLink贊助的YL202/BNT326多中心、開放標(biāo)簽、首次人體1期臨床（NCT05653752）試驗進行部分臨床擱置。不過8月，F(xiàn)DA解除了該部分臨床擱置。

       SHR-A2009是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款以HER3為靶點的ADC，由全人抗HER3 IgG1 mAb、可切割肽接頭和 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成。2024年1月，SHR-A2009被FDA授予快速通道資格(FTD)，用于治療經(jīng)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑和含鉑化療后疾病進展的EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC。

       ESMO 2024上公布的SHR-A2009治療晚期實體瘤I期臨床的EGFR突變NSCLC隊列數(shù)據(jù)顯示：截止2024年3月30日，共103例EGFR突變NSCLC患者入組并接受治療，中位隨訪時間8.6 個月。在以9.0mg/kg的擴展劑量治療的患者中(n = 52)，可評估患者的ORR為46.9%，DCR為 93.9%，mPFS為為 9.6 個月。安全性方面，103例患者中有56.3%報告了≥3 級治療相關(guān)不良事件（TRAE），所有發(fā)生率≥5% 的均為血液毒性。TRAE導(dǎo)致8.7%的患者停藥，8.7%的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病。

       HER3靶向雙抗ADC中的BL-B01D1是百利天恒研發(fā)的一種基于雙特異性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的ADC，由通過基于四肽的可切割接頭與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（Ed-04）連接的 EGFR /HER3靶向雙抗組成，在多種實體瘤中展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

       2023年12月，百利天恒與百時美施貴寶就BL-B01D1達成一項84億美元的獨家許可與合作協(xié)議，刷新了中國創(chuàng)新藥出海授權(quán)紀(jì)錄。

       BL-B01D1曾被CDE授予4項突破性療法認(rèn)定，分別用于治療既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)至少兩線化療（至少一線含鉑）治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、既往經(jīng)抗PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR野生型NSCLC、經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC和既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌。

       JSKN016是康寧杰瑞利用特有的糖定點偶聯(lián)平臺自主研發(fā)的一款靶向HER3和人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（TROP2）的ADC，其可誘導(dǎo)TROP2或者HER3陽性的腫瘤細(xì)胞凋亡，同時釋放的細(xì)胞毒性藥物穿透細(xì)胞膜進入到抗原陰性的腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞生長。2024年5月，JSKN016在中國晚期惡性實體瘤患者中開展的Ⅰ期臨床研究完成首例患者給藥。

       總結(jié)

       HER3是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點，有望破解EGFR和HER2抑制劑耐藥問題。目前，全球監(jiān)管機構(gòu)僅批準(zhǔn)1款HER3靶向藥，多款處于臨床試驗階段。在研HER3靶向藥藥物類型多樣，大多集中在ADC，尤其是雙抗ADC。