近日，跨國(guó)藥企（MNC）禮來(lái)與信達(dá)生物宣布達(dá)成合作協(xié)議，信達(dá)生物將獲得禮來(lái)的匹妥布替尼在中國(guó)大陸的商業(yè)化權(quán)益，負(fù)責(zé)該產(chǎn)品的進(jìn)口、銷(xiāo)售、推廣和分銷(xiāo)工作；禮來(lái)則負(fù)責(zé)其研發(fā)和上市后醫(yī)學(xué)事務(wù)相關(guān)工作。

       近兩年，隨著國(guó)家醫(yī)保談判和集采等政策的持續(xù)推進(jìn)，以及中國(guó)本土藥企創(chuàng)新實(shí)力的提升，MNC在華壓力越來(lái)越大。為了適應(yīng)不斷變化的中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)，MNC正在改變對(duì)華商業(yè)化策略。其中，將成熟產(chǎn)品"外包"給本土藥企，是MNC在華政策的一個(gè)重要變化。

       信達(dá)又幫禮來(lái)賣(mài)藥

       上述信達(dá)和禮來(lái)合作的產(chǎn)品匹妥布替尼（pirtobrutinib）是一款非共價(jià)可逆BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）抑制劑，于今年10月在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療既往接受過(guò)BTK抑制劑的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者。BTK是一種非受體酪氨酸激酶，是調(diào)節(jié)BCR信號(hào)傳導(dǎo)的重要部分，參與調(diào)控增殖、生存和分化等多個(gè)信號(hào)通路。BTK還參與多種受體信號(hào)通路，如Toll樣受體（TLRs）、趨化因子受體（如CXCR4）和腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)等。

       BTK抑制劑通過(guò)作用于BCR信號(hào)通路，與BTK特異性結(jié)合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前，全球已獲批上市的BTK抑制劑有伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼、阿可替尼等。

       與這些產(chǎn)品不同的是，匹妥布替尼是目前唯一獲批的非共價(jià)（可逆）BTK抑制劑，其作用位點(diǎn)不再是與C481結(jié)合，而是通過(guò)氫鍵與ATP結(jié)合位點(diǎn)附近的水分子和BTK殘基相互作用，具有克服共價(jià)BTK抑制劑耐藥性的潛力。

       在BRUIN I/II期研究中，結(jié)果顯示，在經(jīng)BTK抑制劑治療后的患者中，接受匹妥布替尼治療后，患者總緩解率（ORR）為81.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為19.4個(gè)月。

       目前，匹妥布替尼獲FDA批準(zhǔn)，用于套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的治療。今年10月，匹妥布替尼在國(guó)內(nèi)獲批上市。禮來(lái)對(duì)此款藥物的前景頗為看好，并預(yù)計(jì)2030年，匹妥布替尼將在慢淋市場(chǎng)占據(jù)60%市場(chǎng)份額，對(duì)應(yīng)30億美元的年銷(xiāo)售額。

       禮來(lái)把這么一款潛力藥物的中國(guó)銷(xiāo)售權(quán)益交給信達(dá)是有原因的。兩家公司從2015年起就頻繁進(jìn)行管線上的合作。這一年，信達(dá)與禮來(lái)達(dá)成授權(quán)合作協(xié)議，宣布共同開(kāi)發(fā)信達(dá)生物的PD-1產(chǎn)品信迪利單抗。2020年，雙方擴(kuò)大信迪利單抗全球戰(zhàn)略合作，禮來(lái)獲得該藥物在中國(guó)以外區(qū)域的獨(dú)家許可，信達(dá)獲得2億美元的首付款和8.25億美元的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售里程碑付款等。

       2022年3月，禮來(lái)又將雷莫西尤單抗、塞 普替尼在國(guó)內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益授予信達(dá)。并將匹妥布替尼的商業(yè)優(yōu)先談判權(quán)給了信達(dá)生物。

       禮來(lái)之所以將多款重磅藥物的國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售權(quán)益授予信達(dá)，是因?yàn)樵谥袊?guó)，禮來(lái)的重心為代謝領(lǐng)域，對(duì)腫瘤藥物的銷(xiāo)售，并不是禮來(lái)的重點(diǎn)任務(wù)。信達(dá)則能夠與其很好互補(bǔ)。其在血液瘤領(lǐng)域建立了完善的銷(xiāo)售渠道，具有很強(qiáng)的商業(yè)化能力。

       事實(shí)上，隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)改的進(jìn)一步深化，醫(yī)?？刭M(fèi)力度的加大等，MNC之前在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)"躺賺"的時(shí)代已結(jié)束，為了適應(yīng)中國(guó)市場(chǎng)變化，已陸續(xù)做出相應(yīng)的調(diào)整政策。

       MNC為何當(dāng)起"甩手掌柜"？

       12月3日，優(yōu)時(shí)比（UCB）與博銳生物簽訂協(xié)議，雙方就UCB比奇珠單抗（商品名：倍捷樂(lè)）在中國(guó)市場(chǎng)的商業(yè)推廣簽署合作協(xié)議：充分發(fā)揮雙方優(yōu)勢(shì)，加速比奇珠單抗在中國(guó)的上市進(jìn)程。

       比奇珠單抗是一款白介素-17（IL-17）A/F抑制劑，于2024年7月獲NMPA批準(zhǔn)，用于治療常規(guī)療法效果不佳或不耐受的活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎（AS）成人患者，并于9月獲批用于治療放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）成人患者。

       值得注意的是，此次不是UCB第一次賣(mài)出中國(guó)產(chǎn)品權(quán)益。今年8月末，UCB宣布，將出售在中國(guó)的成熟產(chǎn)品業(yè)務(wù)，涉及左乙拉西坦、拉考沙胺、羅替高汀貼片三款神經(jīng)系統(tǒng)用藥和鹽酸西替利嗪片、鹽酸左西替利嗪片兩款過(guò)敏領(lǐng)域藥物。并且，這些藥物在珠海的生產(chǎn)基地也被一起打包賣(mài)掉。

       UCB出售的這五款產(chǎn)品大多已被納入國(guó)家集采，2023年，這五款產(chǎn)品銷(xiāo)售額共1.31億歐元，占UCB銷(xiāo)售收入的一小部分。

       除UCB外，今年11月26日，輝瑞與華潤(rùn)醫(yī)藥商業(yè)簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，輝瑞將把四款腫瘤線重磅產(chǎn)品在中國(guó)的商業(yè)化運(yùn)營(yíng)交由華潤(rùn)醫(yī)藥商業(yè)負(fù)責(zé)。此次交易涉及的四款藥物分別為依西美坦（阿諾新，2008年在中國(guó)上市）、哌柏西利（愛(ài)博新，2018年）、鹽酸表柔比星（法瑪新，1998年）、克唑替尼（賽可瑞，2013年）。

       依西美坦主要用于乳腺癌治療，輝瑞的阿諾新占據(jù)國(guó)內(nèi)依西美坦制劑96%的市場(chǎng)份額。哌柏西利也用于乳腺癌治療，是國(guó)內(nèi)首 款CDK4/6抑制劑，2018年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)后，哌柏西利一直占據(jù)較大市場(chǎng)份額，不過(guò)隨著專(zhuān)利在中國(guó)到期，輝瑞面臨眾多仿制藥沖擊。鹽酸表柔比星早在1998年就已進(jìn)入中國(guó)，主要用于乳腺癌、肺癌治療。2023年，輝瑞的法瑪新仍然占據(jù)國(guó)內(nèi)鹽酸表柔比星51.49%的市場(chǎng)份額?？诉蛱婺崾怯糜诜伟┲委煹囊豢預(yù)LK抑制劑，市場(chǎng)巨大，不過(guò)，輝瑞的賽可瑞中國(guó)專(zhuān)利于今年到期。

       在輝瑞之前，勃林格殷格翰（BI）也與國(guó)藥控股達(dá)成合作，將旗下產(chǎn)品普拉克索（森福羅，帕金森領(lǐng)域）和達(dá)比加群酯（泰 畢全，房顫抗凝）的中國(guó)市場(chǎng)商業(yè)化交給國(guó)藥控股，這兩款產(chǎn)品已進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)十多年，分別進(jìn)入第四批、第五批國(guó)采目錄。

       梳理以上信息，被MNC售出商業(yè)化權(quán)益的品種，大多是已進(jìn)入集采的成熟產(chǎn)品，由于其收益已不足以支持MNC自己組建銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，因此，選擇國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售渠道豐富的藥企合作，不失為一種明智之舉。同時(shí)，剝離掉這些產(chǎn)品的商業(yè)化運(yùn)營(yíng)業(yè)務(wù)后，也可以促使MNC將重心前移至研發(fā)端，集中精力發(fā)展高增長(zhǎng)潛力的創(chuàng)新產(chǎn)品，為未來(lái)與中國(guó)藥企競(jìng)爭(zhēng)早做準(zhǔn)備。

       主要參考資料：

       1.Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet.2021;397(10277):892-901. doi:10.1016/S0140-6736(21)00224-5.

       2.https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/UCB-Presents-New-Five-Year-Data-on-BIMZELXRVbimekizumab-in-Ankylosing-Spondylitis-at-ACR-Convergence-2023.