2024年 12 月 18 日，美國 FDA 批準(zhǔn)了 Mesoblast 公司開發(fā)的 Ryoncil（remestemcel）上市，這一療法用于治療 2 個月及以上兒科患者的類固醇難治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。值得關(guān)注的是，它是首個獲得 FDA 批準(zhǔn)的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法，同時也是全球首個同種異體 "現(xiàn)貨型" 細(xì)胞療法。

       類固醇難治性急性移植物抗宿主病可不是一般的病癥，它通常在同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后出現(xiàn)，是一種嚴(yán)重且有可能危及生命的并發(fā)癥。在 allo-HSCT 過程中，患者需要接受來自健康供體的造血干細(xì)胞，以此來替代自身的干細(xì)胞，進(jìn)而生成新的血細(xì)胞，而這種移植手段常常被用于治療某些類型的血液癌癥、血液疾病或者免疫系統(tǒng)疾病。

       一、細(xì)胞來源及特性

       間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）是從健康成年捐贈者的骨髓中收集獲得。這類細(xì)胞有著獨特的性質(zhì)，它們可以在體內(nèi)發(fā)揮各種各樣的作用，并且具備分化成其它多種類型細(xì)胞的潛力呢，不過它們與間充質(zhì)干細(xì)胞雖然英文簡稱都是 "MSCs"，但在定義、特性等方面存在明顯區(qū)別。

       間充質(zhì)干細(xì)胞的英文名是 "Mesenchymal Stem Cells"，這里的 "Stem" 意味著干細(xì)胞，是一類有著自我更新能力以及分化潛能的細(xì)胞；而間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的英文是 "Mesenchymal Stromal Cells"，"Stromal" 指的是基質(zhì)細(xì)胞，屬于構(gòu)成組織間質(zhì)的細(xì)胞類型，主要是為組織提供結(jié)構(gòu)和功能方面的支持。

       具體來說，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞是從骨髓、脂肪以及其他組織來源分離出來的紡錘形塑料貼壁細(xì)胞，在體外有著多能分化的能力?；仡櫰涿麣v史，最初的 MSCs 是被描述成骨髓的造血支持細(xì)胞，當(dāng)時就發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞能在體外分化為骨，并且在組織培養(yǎng)中以低密度接種時，細(xì)胞亞群還具有高增殖潛能。

       隨著研究不斷深入，科研人員逐漸意識到體外分離的間充質(zhì)干細(xì)胞并非都是具有相同性質(zhì)的干細(xì)胞群體，為了避免混淆，國際細(xì)胞治療學(xué)會（ISCT）最終推薦使用 "間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞" 這個概念，用來區(qū)分那些真正具有干細(xì)胞活性的間充質(zhì)細(xì)胞亞群。

       二、作用機制闡釋

       那 Ryoncil 這款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法是如何在治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）中發(fā)揮作用的呢？其核心就在于它對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及對炎癥過程的干預(yù)。

       在 SR-aGVHD 發(fā)病時，供體組織（移植物）中的同種反應(yīng)性供體來源的 T 細(xì)胞會引發(fā)免疫反應(yīng)，這些 T 細(xì)胞在介導(dǎo)與急性移植物抗宿主病相關(guān)的全身性炎癥、細(xì)胞毒性以及潛在的終末器官損傷中起著關(guān)鍵作用哦。而 Ryoncil 能夠抑制 T 細(xì)胞的激活和增值，通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少炎癥反應(yīng)的 "火力"，并且可以將抗炎細(xì)胞募集到相關(guān)組織，來抵消與 SR-aGVHD 有關(guān)的炎癥過程。

       打個比方，就好像身體里出現(xiàn)了一場 "混亂"，T 細(xì)胞過度活躍導(dǎo)致炎癥 "戰(zhàn)火" 蔓延，而 Ryoncil 像是 "維和部隊" 一樣，對 T 細(xì)胞進(jìn)行 "約束"，同時召集抗炎力量來平息這場 "混亂"，從而達(dá)到緩解病情、幫助患者恢復(fù)健康的目的。

       三、從機制到臨床驗證，看實際療效與安全性

       一項多中心、單組研究對 Ryoncil（remestemcel-L）的安全性和有效性進(jìn)行了評估，研究對象為 54 名接受異基因造血干細(xì)胞移植后罹患類固醇抵抗性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）的兒科研究參與者。研究中，參與者連續(xù)四周每周接受兩次 Ryoncil 靜脈輸注，共計八次。采用國際血液和骨髓移植研究登記嚴(yán)重程度指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)（IBMTR）對每位研究參與者的基線狀況進(jìn)行分析，以確定哪些器官受到影響以及疾病的總體嚴(yán)重程度。

       Ryoncil 的有效性主要取決于啟用 Ryoncil 后 28 天的治療反應(yīng)速度與持續(xù)時間。對于呈現(xiàn)部分或混合反應(yīng)的研究參與者（即一個器官的狀況有所改善，而另一個器官的狀況未發(fā)生變化（部分反應(yīng)）或惡化（混合反應(yīng)）），在接下來的四周內(nèi)每周接受一次額外輸注。在該研究中，16 名研究參與者（占比 30%）在接受 Ryoncil 后 28 天對治療呈現(xiàn)完全反應(yīng)，22 名研究參與者（占比 41%）呈現(xiàn)部分反應(yīng)。

       此次批準(zhǔn)基于多中心、前瞻性、單組 MSB-GVHD001 試驗（NCT02336230）的數(shù)據(jù)。該試驗對 54 名接受異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）后患有類固醇抵抗性急性移植物抗宿主病的兒科患者進(jìn)行了異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療。

       在該試驗中，使用 remestemcel 治療后第 28 天的總體緩解率為 70%（95% 置信區(qū)間，56.4%-82.0%），其中完全緩解率和部分緩解率分別為 30%（95% 置信區(qū)間，18.0%-43.6%）和 41%（95% 置信區(qū)間，27.6%-55.0%）。

       此外，總體反應(yīng)的中位持續(xù)時間為 54 天（范圍 7-159+）。據(jù)相關(guān)機構(gòu)介紹，推薦劑量為每次靜脈輸注 2×10? MSC/kg 體重，每周輸注兩次，間隔至少 3 天，連續(xù)四周，共輸注八次。

       雖然 Ryoncil 有著一定的療效，但我們也得清楚它可能帶來的不良反應(yīng)。使用該療法時，最常見的不良反應(yīng)包含發(fā)熱、感染、呼吸衰竭、腸氣腫等情況。

       所以，在使用這一療法的過程中，醫(yī)生們需要密切關(guān)注患者的身體狀況，一旦發(fā)現(xiàn)有相關(guān)不良反應(yīng)的跡象，就要及時采取相應(yīng)的措施來應(yīng)對，盡可能保障患者的安全，這樣患者和家屬也能對其安全性有一個清晰的認(rèn)知，從而更好地權(quán)衡治療的利弊。

       四、我國科學(xué)家預(yù)測：細(xì)胞治療科是未來醫(yī)院最大科室，90%疾病因此獲益

       隨著美國首個間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法獲批上市，干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展前景愈發(fā)引人期待。從全球范圍來看，這一獲批無疑是給整個行業(yè)注入了一針 "強心劑"，預(yù)示著未來會有更多類似有效的療法問世，有望為眾多深受疑難病癥困擾的患者帶來福音。

       近日，有科學(xué)家大膽預(yù)言：細(xì)胞治療科將會是未來醫(yī)院最大的科室，并且多達(dá) 90% 的疾病能夠因此獲得更好的治療效果。

       這一預(yù)言并非空穴來風(fēng)，事實上，細(xì)胞療法早已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界最令人矚目的研究方向之一?；仡欉^往，2018 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主詹姆斯?艾立森（James P.Allison）憑借其在腫瘤免疫療法領(lǐng)域開創(chuàng)性的研究而聲名遠(yuǎn)揚，他所發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點 CTLA-4，以及基于這一機制開發(fā)的癌癥免疫治療方法，極大地推動了免疫細(xì)胞療法的快速發(fā)展，讓人們看到了細(xì)胞治療在攻克癌癥這一難題上的巨大潛力。

       從全球視角審視細(xì)胞治療領(lǐng)域，其市場組成豐富多樣，涵蓋了干細(xì)胞、組織特異性細(xì)胞和血細(xì)胞等多個方面，并在不同疾病的治療中展現(xiàn)出獨特價值。

       在干細(xì)胞療法方面，目前已經(jīng)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的干細(xì)胞療法包括造血干細(xì)胞（HSC）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），以及角膜緣干細(xì)胞（LSC）等。其中，造血干細(xì)胞（HSC）產(chǎn)品主要被批準(zhǔn)用于治療血液疾病，全球獲批上市的造血干細(xì)胞療法共有 10 種，像美國 FDA 批準(zhǔn)了 8 種臍血產(chǎn)品用于造血干細(xì)胞移植治療；間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）療法的應(yīng)用范圍則更為廣泛，適用于心血管疾病、移植物抗宿主疾?。℅vHD）、退行性疾病和炎癥性腸病等多種難治性疾病，不過目前全球批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品雖有 10 種，但尚無一款獲得美國 FDA 的批準(zhǔn)；角膜緣干細(xì)胞（LSC）產(chǎn)品僅被批準(zhǔn)用于角膜緣干細(xì)胞缺陷相關(guān)治療。

       組織特異性細(xì)胞療法主要應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)和組織工程領(lǐng)域。比如用于治療熱燒傷的自體皮膚細(xì)胞（即角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞），為燒傷患者的皮膚修復(fù)帶來了希望；還有用于下肢靜脈性潰瘍和糖尿病足潰瘍的雙層活細(xì)胞皮膚替代物，以及用于修復(fù)軟骨缺損的自體軟骨細(xì)胞支架等，都在提升患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮著積極作用。

       血細(xì)胞療法中，目前只有 T 細(xì)胞和 DC 細(xì)胞被批準(zhǔn)用于臨床治療。大多數(shù) T 細(xì)胞產(chǎn)品是嵌合抗原受體（CAR）-T 治療惡性血液病，自 2017 年美國 FDA 批準(zhǔn)全球第一款 CAR-T 細(xì)胞療法 Kymriah 以來，CAR-T 療法不斷發(fā)展，截至目前全球共有多款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市，并且其臨床試驗數(shù)量也在不斷增加。DC 細(xì)胞療法則被用于作為實質(zhì)癌的疫苗，像 Provenge 早在 2010 年就獲得美國 FDA 批準(zhǔn)，用于治療激素難治性前列腺癌。

       從獲批上市和臨床試驗情況來看，全球細(xì)胞療法正呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展之勢。截至 2022 年初，全球經(jīng)批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品共 33 款，包括 12 種免疫細(xì)胞和 21 種干細(xì)胞，且許多已經(jīng)批準(zhǔn)的細(xì)胞療法還在開發(fā)新的適應(yīng)癥。近年來，單個 T 細(xì)胞試驗研究的數(shù)量遠(yuǎn)超所有干細(xì)胞和組織特異性細(xì)胞的試驗，T 細(xì)胞主導(dǎo)了當(dāng)前細(xì)胞治療的臨床研究，不過其他細(xì)胞療法也在持續(xù)探索和拓展應(yīng)用范圍，共同推動著全球細(xì)胞治療市場不斷向前邁進(jìn)。

       可以說，細(xì)胞治療正以前所未有的態(tài)勢，引領(lǐng)著全球醫(yī)療技術(shù)的變革，它所帶來的改變可能遠(yuǎn)比我們想象的還要巨大，不僅僅是對疾病的治療，更是開啟了未來醫(yī)療的無限可能，讓我們對未來醫(yī)院的模樣有了更多美好的憧憬。

       參考文獻(xiàn)：

       FDA approves remestemcel-L-rknd for steroid-refractory acute graft versus host disease in pediatric patients. FDA. Published: December 18, 2024. Accessed: December 18, 2024. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-remestemcel-l-rknd-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-pediatric