1月8日，映恩生物與Avenzo Therapeutics宣布雙方已簽訂一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議。據(jù)協(xié)議，Avenzo Therapeutics將獲得DB-1418（AVZO-1418）在全球范圍內(nèi)（大中華區(qū)除外）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化授權(quán)，而映恩生物將獲得5000萬(wàn)美元的首付款，并有資格獲得高達(dá)11.5億美元的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化里程碑付款。此外，映恩生物還有資格獲得Avenzo Therapeutics在其區(qū)域內(nèi)的銷售收入分成。
DB-1418是映恩生物基于其專有的DIBAC平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款EGFR/HER3雙靶向ADC，有效載荷為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，目前處于臨床前階段。在臨床前研究中，DB-1418表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞較高的結(jié)合親和力，并已在各種實(shí)體瘤中證明其療效潛力，包括EGFR耐藥、低表達(dá)或HER3耐藥實(shí)體瘤。
DB-1418是映恩生物出海的第六款藥物，此前已有五款新藥，即DB-1303、DB-1311、DB-1312、DB-1305和DB-1324與境外藥企達(dá)成對(duì)外授權(quán)。這幾款藥物均是ADC，但DB-1418是目前ADC研發(fā)的熱門方向--雙抗ADC。
今天筆者更想分析下DB-1418作用靶點(diǎn)EGFR/HER3的研究進(jìn)展。EGFR和HER3均屬于ERBB家族的受體酪氨酸激，在肺癌、頭頸癌、食道癌和結(jié)直腸癌等多種實(shí)體瘤中均呈強(qiáng)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR和HER3基因擴(kuò)增或突變可導(dǎo)致EGFR相關(guān)下游信號(hào)通路的異常激活，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展。
目前，全球還沒(méi)有同時(shí)作用于EGFR/HER3靶點(diǎn)的藥物獲批上市，但已出現(xiàn)幾款在研藥物，如SI-B001、BL-B01D1。其中SI-B001是百利天恒美國(guó)子公司Systimmune基于其專有SEBA平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款HER3/EGFR靶向雙抗，可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結(jié)合，從而進(jìn)一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路的藥理活性，實(shí)現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的目的。
值得一提的是，通過(guò)調(diào)整空間結(jié)構(gòu)、配置靶點(diǎn)親和力，SI-B001在靶向結(jié)合EGFR之后才能有效結(jié)合HER3，這不僅提高了SI-B001對(duì)EGFR/HER3高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的靶向性，也降低了結(jié)合正常組織中HER3導(dǎo)致的毒性。
藥效學(xué)研究顯示：與EGFR單抗西妥昔單抗和基因泰克研發(fā)的EGFR/HER3靶向雙抗Duligotuzumab相比，SI-B001抗腫瘤活性明顯更優(yōu)，且有潛力克服EGFR靶向治療后因HER3引起的耐藥，獲得比EGFR單抗和HER3單抗聯(lián)用更好的藥效。
SI-B001在EGFR/ALK野生型NSCLC的后線治療中表現(xiàn)出積極的療效。ASCO 2023大會(huì)上公布的2期臨床研究結(jié)果顯示：SI-B001聯(lián)合化療二線治療EGFR/ALK野生型NSCLC的ORR為31.3%，DCR為77.1%。安全性方面，最常見(jiàn)的3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件（TRAEs）是骨髓抑制、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。
2023年6月，SI-B001聯(lián)合多西他賽二線治療僅一線經(jīng)PD-1/PD-L1單抗+含鉑雙化聯(lián)合方案治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性無(wú)驅(qū)動(dòng)基因變異的非小細(xì)胞肺腺癌和肺鱗癌的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照 3期臨床研究啟動(dòng)。
BL-B01D1是百利天恒自主研發(fā)的一款潛在、同類首 創(chuàng)EGFR/HER3靶向ADC，由雙抗SI-B001、可切割連接體和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑ED04（喜樹(shù)堿衍生物）組成，藥抗比高達(dá)8.11。臨床前研究顯示：BL-B01D1在多種腫瘤細(xì)胞來(lái)源的異種移植模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，且比EGFR靶向ADC和HER3靶向ADC表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤抑制能力。
據(jù)CDE官網(wǎng)，BL-B01D1在國(guó)內(nèi)登記近30項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥涉及非小細(xì)胞肺癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、尿路上皮癌、三陰性乳腺癌等。而且，該藥多次被CDE納入突破性治療品種，適應(yīng)癥分別為：既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)至少兩線化療（至少一線含鉑）治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌；經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌；既往經(jīng)抗PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌；既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌；既往經(jīng)含鉑化療及抗PD-1/PD-L1單抗治療失敗的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌。
柳葉刀子刊Lancet Oncology上發(fā)表的BL-B01D1治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：BL-B01D1在晚期實(shí)體瘤中具有廣泛的初步抗腫瘤活性和可接受的安全性。
具體數(shù)據(jù)為：在174例可評(píng)估療效的患者中，中位隨訪6.9 個(gè)月，34%的患者達(dá)到PR，43%的患者SD，ORR為34%，mDOR為8.5個(gè)月，mPFS為5.7個(gè)月，DCR為89%，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。其中在EGFR突變NSCLC中的ORR為 52.5%，DCR為87.5%，高于目前標(biāo)準(zhǔn)治療的客觀緩解率。 在EGFR野生型NSCLC中的ORR為30.6%，DCR為87.1%。在鼻咽癌中的ORR為37.8%，DCR為100%。
BL-B01D1市場(chǎng)潛力巨大。2023年12月，百時(shí)美施貴寶（BMS）與百利天恒達(dá)成潛在交易總金額達(dá)84億美元的合作。據(jù)協(xié)議，雙方在美國(guó)聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化BL-B01D1，百利天恒保留BL-B01D1在中國(guó)大陸的獨(dú)家權(quán)益，而百時(shí)美施貴寶將獲得在全球其他市場(chǎng)的獨(dú)家許可。
總結(jié)
目前，在研EGFR/HER3靶向藥物較少，但其臨床潛力已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，尤其是針對(duì)EGFR耐藥NSCLC。不過(guò)EGFR/HER3靶向藥被多家企業(yè)看好，BL-B01D1和DB-1418先后出海。期待EGFR/HER3靶點(diǎn)早日迎來(lái)首 款藥物。
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