2025年1月9日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱"恒瑞醫(yī)藥"）自主研發(fā)的1類新藥SHR4640片的上市申請獲得受理，為痛風(fēng)患者帶來了新的治療希望。
圖源：CDE官網(wǎng)
一、研發(fā)背景
痛風(fēng)是一種由高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）引起的常見代謝性疾病，其主要特征是單鈉尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)滑膜和其他組織沉積，導(dǎo)致急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作。據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南2019版》顯示，我國痛風(fēng)患病率約為1%-3%，且呈逐年上升趨勢，男性患者居多，患病年齡逐步年輕化，青少年患者亦不罕見。當(dāng)前，我國高尿酸血癥患者人數(shù)已突破1.2億，龐大的患者群體對高效安全的降尿酸藥物有著迫切的需求。
目前，臨床上常用的降尿酸藥物包括黃嘌呤氧化酶抑制劑（如別嘌醇和非布司他）和促尿酸排泄藥物（如苯溴馬隆和丙磺舒），但仍有部分患者無法達(dá)到目標(biāo)血清尿酸（sUA）水平，或無法維持目標(biāo)sUA水平。此外，苯溴馬隆雖療效較好，但存在一定的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，合并慢性肝病的痛風(fēng)或高尿酸血癥患者必須慎用。非布司他在腎臟安全性上優(yōu)于別嘌醇，但臨床中表現(xiàn)出增加不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
二、作用機(jī)制
SHR4640片是恒瑞醫(yī)藥針對特異性表達(dá)在腎小管上皮細(xì)胞的酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（URAT1）開發(fā)的高選擇性小分子抑制劑。URAT1是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT）家族的一員，主要在腎近曲小管的上皮細(xì)胞中表達(dá)，負(fù)責(zé)尿酸的重吸收。該藥物通過選擇性抑制URAT1對尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制尿酸的重吸收、促進(jìn)尿酸的排泄，達(dá)到降低血尿酸濃度的目的。這種機(jī)制與現(xiàn)有的降尿酸藥物不同，為痛風(fēng)患者提供了新的治療選擇。
三、臨床試驗(yàn)研究
SHR4640片的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示了其顯著的療效和良好的安全性。在2024年歐洲風(fēng)濕病學(xué)大會(huì)（EULAR年會(huì)）上，恒瑞公布了SHR4640片聯(lián)合非布司他片治療經(jīng)非布司他治療未達(dá)標(biāo)的原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥受試者的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照試驗(yàn)，共設(shè)3組，按照非布司他劑量（40 mg、60 mg、80 mg）分層，1:1:1隨機(jī)化分至SHR4640 5 mg聯(lián)合非布司他組、SHR4640 10 mg聯(lián)合非布司他組和安慰劑聯(lián)合非布司他組。
研究結(jié)果顯示，在經(jīng)非布司他治療未達(dá)標(biāo)的原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者中，加用SHR4640可以較安慰劑顯著提高血尿酸達(dá)標(biāo)率，降低血尿酸水平，且安全性可控。此外，F(xiàn)OCUS試驗(yàn)評估了SHR4640單藥在患有或不患有痛風(fēng)的高尿酸血癥受試者的療效和安全性，主要終點(diǎn)是第5周sUA≤360μmol/L的受試者比例。結(jié)果顯示，第5周時(shí)達(dá)到sUA≤360μmol/L的受試者比例在5 mg SHR4640組中為32.5%，在10 mg SHR4640組中為72.5%，在苯溴馬隆組中為61.5%。與安慰劑組相比，5 mg和10 mg SHR4640組中第5周達(dá)到sUA≤360μmol/L的受試者顯著增多；與苯溴馬隆組相比，10 mg SHR4640組達(dá)到目標(biāo)sUA水平的受試者比例較高（72.5%vs 61.5%）。
在安全性方面，SHR4640+非布司他組整體不良事件發(fā)生率與安慰劑+非布司他組相似，整個(gè)試驗(yàn)期間，無不良事件導(dǎo)致治療終止或?qū)е滤劳觥?/p>
四、市場前景
全球范圍內(nèi)，痛風(fēng)和高尿酸血癥的患病率不斷上升，對高效安全的降尿酸藥物的需求也日益增加。目前，全球已有多種URAT1抑制劑獲批上市，包括苯溴馬隆、丙磺舒、雷西納德和多替諾雷。在中國市場，已上市的URAT1抑制劑僅有苯溴馬隆及丙磺舒，但苯溴馬隆因存在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，在歐洲和美國市場受到限制。
恒瑞醫(yī)藥的SHR4640片作為國產(chǎn)首個(gè)申報(bào)上市的URAT1抑制劑，有望填補(bǔ)未被滿足的臨床需求。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2023年同類產(chǎn)品全球銷售額約為2180萬美元，隨著SHR4640片的上市，預(yù)計(jì)其將在中國乃至全球市場占據(jù)重要份額。
五、結(jié)論
恒瑞醫(yī)藥1類新藥SHR4640片上市申請的受理，是其在抗痛風(fēng)藥物研發(fā)領(lǐng)域取得的又一突破，這不僅展示了恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新藥物研發(fā)方面的強(qiáng)大實(shí)力，也為痛風(fēng)患者帶來了新的希望。未來，隨著SHR4640片的進(jìn)一步研發(fā)和上市，有望為廣大痛風(fēng)患者提供更有效、更安全的治療方案，同時(shí)也將為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展注入新的活力。
參考來源：
[1]Dehlin,M.,Jacobsson,L.,&Roddy,E.(2020).Global epidemiology of gout:prevalence,incidence,treatment patterns and risk factors.Nature Reviews Rheumatology,16(7),380-390.
[2]Zhang,C.,&Chen,J.(2021).Research progress on hyperuricemia and urate transporter.Pharmacology&Pharmacy,12(3),148-157.
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