肺癌，猶如高懸在人類健康頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍，時(shí)刻威脅著生命。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，其發(fā)病率在男性中位居榜首，女性中位列第二，死亡率更是在惡性腫瘤里獨(dú)占鰲頭，占癌癥死亡患者的 18%。在中國，2020 年新增肺癌病例數(shù)多達(dá) 82 萬例，這一數(shù)字令人觸目驚心，也讓肺癌成為人們談之色變的 "健康殺手"。

       多年來，醫(yī)學(xué)研究者們從未停止與肺癌斗爭的腳步，靶向治療藥物的出現(xiàn)給肺癌患者帶來了新希望。其中，奧希替尼作為第三代 EGFR - TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）口服藥物，在非小細(xì)胞肺癌的一線 / 二線治療中曾展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢，能顯著延長患者生存期，成為很多患者的 "救命稻草"。然而，隨著臨床應(yīng)用的廣泛開展，奧希替尼的 "短板" 也逐漸暴露 -- 繼發(fā)性耐藥問題日益凸顯。不同患者服用奧希替尼出現(xiàn)耐藥的時(shí)間差異較大，大部分患者在 10 個(gè)月左右就會產(chǎn)生耐藥，有的雖能堅(jiān)持兩三年，但耐藥依舊難以避免。耐藥原因極為復(fù)雜多樣，像 C797S 單突變、Met 擴(kuò)增、基因融合（如 ALK 重排、RET 重排）、小細(xì)胞轉(zhuǎn)化等，諸多耐藥機(jī)制如同隱藏在暗處的 "絆腳石"，讓后續(xù)治療困難重重，還有部分患者甚至始終無法明確耐藥誘因，這給患者的治療及預(yù)后蒙上了厚重的陰影。

       日前，強(qiáng)生公司（紐約證券交易所代碼：JNJ）宣布了3期MARIPOSA研究的癌癥治療總生存期（OS）黃金標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)的積極頂線結(jié)果，與奧希替尼相比，RYBREVANT® （amivantamab - vmjw）聯(lián)合 LAZCLUZE™（lazertinib）在總生存期上展現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床意義的顯著改善。預(yù)計(jì)中位總生存期的改善幅度將超過一年。此聯(lián)合方案是首個(gè)且目前唯一在 EGFR 突變肺癌一線治療中，相較于當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)顯示出明確生存獲益的治療方案。

       一、認(rèn)識新藥：RYBREVANT® 與 LAZCLUZE™

       RYBREVANT® （amivantamab-vmjw）作為一種人源化 EGFR - MET 雙特異性抗體，開辟了獨(dú)特抗癌路徑。它就像一把精準(zhǔn)的 "分子剪刀"，一方面能阻斷 EGFR（表皮生長因子受體）和 MET（間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子受體）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，從根源上斬?cái)喟┘?xì)胞生長、增殖與轉(zhuǎn)移的信號指令；另一方面，其特殊改造的 Fc 端如同給免疫細(xì)胞裝上了 "導(dǎo)航系統(tǒng)"，可引導(dǎo)免疫細(xì)胞精準(zhǔn)靶向攜帶激活性和耐藥性 EGFR/MET 突變和擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞，利用機(jī)體自身免疫力量對癌細(xì)胞發(fā)起攻擊，雙管齊下對抗肺癌。

       與 RYBREVANT® 搭檔的 LAZCLUZE™（lazertinib）同樣實(shí)力不凡，它是一種口服第三代腦滲透性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。在肺癌治療中，癌細(xì)胞的 "狡猾" 超乎想象，部分會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)藥物往往難以突破血腦屏障對腦部腫瘤施展藥效，而 LAZCLUZE™卻能突破這一困境。它如同一位 "腦部衛(wèi)士"，高選擇性地抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性，阻止癌細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，遏制腫瘤細(xì)胞生長，并且憑借出色的腦滲透能力，深入腦部腫瘤組織，對腦轉(zhuǎn)移病灶也能精準(zhǔn)打擊，為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者燃起希望之火。

       二、強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，優(yōu)勢盡顯

       當(dāng) RYBREVANT® 與 LAZCLUZE™攜手，開啟了肺癌治療的新篇章。從細(xì)胞層面看，二者聯(lián)合能對癌細(xì)胞進(jìn)行 "全方位打擊"。RYBREVANT® 阻斷 EGFR 和 MET 信號通路，抑制癌細(xì)胞增殖、遷移與侵襲，還引導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷腫瘤； LAZCLUZE™則專注抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性，讓癌細(xì)胞生長 "剎車"。在分子水平，它們互補(bǔ)增效，RYBREVANT® 調(diào)節(jié) EGFR、MET 下游關(guān)鍵信號分子，如 AKT、ERK 等，削弱癌細(xì)胞存活優(yōu)勢， LAZCLUZE™協(xié)同強(qiáng)化對 EGFR 通路抑制，防止信號 "逃逸"，穩(wěn)固抗癌防線。

       臨床前研究中，二者聯(lián)合展現(xiàn)強(qiáng)大腫瘤抑制力，在多種肺癌動物模型里，腫瘤體積增長顯著減緩，生存期大幅延長，比單藥治療優(yōu)勢明顯。大規(guī)模 III 期 MARIPOSA 臨床試驗(yàn)，給聯(lián)合用藥療效提供堅(jiān)實(shí)證據(jù)。該試驗(yàn)招募超千名 EGFR 外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分組接受 RYBREVANT® + LAZCLUZE™聯(lián)合治療、奧希替尼單藥治療等。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組中位無進(jìn)展生存期達(dá) 23.7 個(gè)月，奧希替尼組僅 16.6 個(gè)月，聯(lián)合治療使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 30%?？偵嫫跀?shù)據(jù)雖尚未完全成熟，但初步分析極具潛力，預(yù)計(jì)中位總生存期改善超一年，這意味著患者存活希望大增?？陀^緩解率方面，聯(lián)合治療組達(dá) 78%，奧希替尼組 73%，聯(lián)合治療組緩解持續(xù)時(shí)間中位值 25.8 個(gè)月，遠(yuǎn)超奧希替尼組的 16.7 個(gè)月，更多患者能獲持久療效，生活質(zhì)量更高。

       在全球多中心臨床試驗(yàn)中，來自不同種族、年齡的患者都從 RYBREVANT® + LAZCLUZE™聯(lián)合治療中獲益。一位 65 歲的美國白人男性患者，確診為 EGFR 外顯子 19 缺失的局部晚期非小細(xì)胞肺癌，一線使用奧希替尼治療 11 個(gè)月后出現(xiàn)耐藥，病情迅速進(jìn)展，肺部病灶增大，還出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移，疼痛難忍，生活質(zhì)量急劇下降。無奈之下，他加入了 RYBREVANT® + LAZCLUZE™聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)組。用藥 2 個(gè)月后，骨痛癥狀明顯減輕，復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部病灶開始縮小，4 個(gè)月后，部分骨轉(zhuǎn)移灶消失，體力逐漸恢復(fù)，能像患病前一樣進(jìn)行一些輕度的戶外活動，如散步、園藝，生活重回正軌。

       再看一位 48 歲的亞洲女性患者，EGFR 外顯子 21 L858R 置換突變，伴有腦轉(zhuǎn)移，初始使用奧希替尼雖對肺部病灶有一定控制，但腦部轉(zhuǎn)移灶持續(xù)進(jìn)展，頻繁頭痛、頭暈，記憶力減退。轉(zhuǎn)換為聯(lián)合治療方案后，腦部癥狀很快得到緩解，頭暈發(fā)作頻率降低，記憶力也有所改善。治療半年后，腦部 MRI 顯示轉(zhuǎn)移灶顯著縮小，肺部病灶穩(wěn)定無進(jìn)展，她又能回歸工作崗位，繼續(xù)追求自己的事業(yè)夢想。這些真實(shí)案例，如同一束束溫暖的光，照亮了肺癌患者前行的路，讓更多人看到 RYBREVANT® + LAZCLUZE™聯(lián)合治療帶來的切實(shí)希望。

       在關(guān)注 RYBREVANT® + LAZCLUZE™聯(lián)合治療顯著療效時(shí)，安全性同樣不容忽視。總體而言，聯(lián)合治療安全性與單藥已知安全性相符，多數(shù)不良反應(yīng)可控。常見不良反應(yīng)中，皮疹較為突出，多表現(xiàn)為痤瘡樣皮炎、紅斑、瘙癢等，這是由于藥物對 EGFR 抑制影響皮膚正常細(xì)胞更新。以出現(xiàn)皮疹患者為例，輕者涂抹無酒精保濕霜、避免陽光暴曬，遵醫(yī)囑使用抗組胺藥，癥狀可緩解；重者可能需短期口服糖皮質(zhì)激素，調(diào)整藥物劑量，通常也能有效控制。指甲毒性方面，像甲溝炎，患者指甲周圍紅腫、疼痛，日常注意手部清潔、避免過度修剪指甲，配合外用抗生素藥膏，能減輕不適。

       RYBREVANT® 輸液相關(guān)反應(yīng)也有一定發(fā)生率，首次輸液尤甚，癥狀含發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心等。用藥前醫(yī)護(hù)人員會給予預(yù)防性藥物，如抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素，輸液時(shí)嚴(yán)格控制滴速，全程密切監(jiān)測生命體征，一旦出現(xiàn)反應(yīng)，立即暫停輸液，按流程處理，可保障患者安全。聯(lián)合治療還需關(guān)注靜脈血栓栓塞問題，它是潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療前四個(gè)月，醫(yī)生會依據(jù)患者個(gè)體情況，如年齡、基礎(chǔ)疾病、血栓病史等，評估出血風(fēng)險(xiǎn)后，給予預(yù)防性抗凝治療，常用低分子肝素，期間定期監(jiān)測凝血指標(biāo)，確?？鼓Чc安全平衡。與奧希替尼相比，聯(lián)合治療某些不良反應(yīng)雖看似略多，但通過細(xì)致監(jiān)測、精準(zhǔn)干預(yù)，患者能較好耐受。例如，奧希替尼可能導(dǎo)致腹瀉、肝功能異常，聯(lián)合治療組腹瀉發(fā)生率相對低，肝功能指標(biāo)波動小。而且，面對聯(lián)合治療可能的不良反應(yīng)，多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)（包括腫瘤科醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生、藥師等）會為患者制定個(gè)性化管理方案，全程護(hù)航，讓患者安心用藥，最 大程度從治療中獲益。

       三、未來可期

       RYBREVANT® 與 LAZCLUZE™聯(lián)合治療方案的獲批，是肺癌治療領(lǐng)域一座耀眼的里程碑。未來，二者聯(lián)合有望在肺癌一線、二線治療中持續(xù)拓展，為更多不同分期、不同突變類型的肺癌患者點(diǎn)亮希望燈塔。隨著研究深入，科學(xué)家們還致力于優(yōu)化用藥劑量、療程，探索與其他抗癌手段（如免疫治療、放療）協(xié)同作戰(zhàn)，進(jìn)一步提升療效、降低不良反應(yīng)，為患者打造更精準(zhǔn)、高效、低毒的治療模式。

       不僅如此，這種雙特異性抗體聯(lián)合靶向藥物的創(chuàng)新思路，還可能為其他癌癥治療提供靈感，如結(jié)直腸癌、胃癌等存在相似信號通路異常的腫瘤，或許能借鑒這一成功范例，開啟新的治療篇章。有了 RYBREVANT® + LAZCLUZE™這樣的突破性療法，多了戰(zhàn)勝病魔的有力武器。若患者經(jīng)檢測符合用藥指征，不妨與主治醫(yī)生深入探討，權(quán)衡利弊，選擇最適宜的治療路徑。相信在未來，隨著醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，會有更多 "生命之光" 穿透癌癥陰霾，讓患者重歸健康生活，擁抱美好未來。

       參考文獻(xiàn)

       1.Alexander Spira, M.D., Ph.D., FACP. RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) plus LAZCLUZE™ (lazertinib) approved in the U.S. as a first-line chemotherapy-free treatment for patients with EGFR-mutated advanced lung cancer[J]. Johnson & Johnson News Release, 2024.

       2.藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì). EGFR 突變肺癌：FDA 批準(zhǔn)一線新藥物，效果優(yōu)于奧希替尼 [J]. 360 個(gè)人圖書館，2024.