毫無疑問，這是GLP-1的時代。

       近期，在不到一個月的時間內(nèi)，三筆GLP-1交易相繼達成，涉及金額超44億美元。先是默沙東引進翰森制藥的小分子GLP-1RA HS-10535，緊接著箕星藥業(yè)從聞泰醫(yī)藥引進口服小分子GLP-1RA CX11的全球（除大中華區(qū)外）開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，近日海外Biotech公司Verdiva Bio引進了先為達生物每周一次口服伊諾格魯肽的權(quán)益。

       在這些交易中，一個顯著的趨勢引人注目——GLP-1藥物的口服劑型成為藥企競相爭奪的焦點。無論是新興的生物科技公司，還是老牌制藥巨頭，都紛紛將研發(fā)資源向口服GLP-1藥物傾斜，一場圍繞口服劑型的激烈競爭已然拉開序幕。

       1 優(yōu)勢盡顯

       目前主流的GLP-1藥物以注射劑為主，注射類藥物在使用過程中受到時間、地點等諸多條件的限制，導(dǎo)致用藥依從性較差。而口服劑型用藥更加方便，極大地提高了患者的依從性。

       從生產(chǎn)成本來看，大分子多肽藥物的生產(chǎn)過程比較復(fù)雜，需要借助生物發(fā)酵技術(shù)、復(fù)雜的蛋白質(zhì)純化工藝以及嚴苛的冷鏈運輸和儲存條件，從原料的篩選、發(fā)酵條件的優(yōu)化、蛋白質(zhì)的提取和精制，以及成品的包裝和運輸，每一個環(huán)節(jié)都需要付出高昂的成本代價。

       諾和諾德和禮來作為GLP-1藥物的頭部企業(yè)，一直深受生產(chǎn)和供應(yīng)限制的困擾。為了解決GLP-1藥物的供應(yīng)問題，諾和諾德不惜重金收購生產(chǎn)工廠同時自建場地來提高造血能力。2024年2月，諾和諾德以165億美元的價格收購CDMO巨頭Catalent，作為交易的一部分，諾和諾德將以110億美元收購意大利、比利時和美國印第安納州的三個灌裝工廠。禮來的替爾泊肽自上市兩年以來，一直在FDA的短缺藥品清單上，尤其減肥適應(yīng)癥獲批后更是供不應(yīng)求，直到2024年12月FDA才證實禮來替爾泊肽的短缺問題得以解決。

       反觀小分子GLP-1藥物，其可以通過化學(xué)合成的方法大規(guī)模制備，生產(chǎn)工藝成熟，成本相對較低，能夠大幅提高藥企的產(chǎn)能供應(yīng)能力。這一巨大的成本優(yōu)勢使得小分子GLP-1藥物在市場競爭中擁有了強大的“價格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1藥物治療，進而對整個GLP-1藥物市場格局產(chǎn)生深遠的影響，重塑市場的競爭態(tài)勢。

       從臨床數(shù)據(jù)來看，多家藥企的臨床研究數(shù)據(jù)為口服GLP-1藥物的有效性提供了堅實支撐。

       目前僅有一款口服GLP-1RA獲批，為諾和諾德的司美格魯肽片。2024年1月司美格魯肽片劑在中國上市用于治療糖尿病。諾和諾德借助“SNAC吸收促進劑”創(chuàng)新技術(shù)制備而成的司美格魯肽片劑將司美格魯肽分子生物利用度提高約100倍。口服司美格魯肽也展示了良好的減重效果。OASIS 1研究結(jié)果顯示，每天口服50mg司美格魯肽可使超重或肥胖患者體重大幅度下降，治療68周后，患者體重平均下降15.1%，實現(xiàn)減重≥5%的患者比例高達85%。

       禮來公司小分子GLP-1RA Orforglipron在2期臨床試驗中，針對肥胖患者的第26周主要終點評估中，Orforglipron組在所有劑量下均顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的劑量依賴性體重減輕，減重范圍為8.6%～12.6%，安慰劑組僅為2.0%。用藥36周后所有劑量的受試者體重持續(xù)下降，減重范圍為9.4%～14.7%，而安慰劑組僅減少2.3%。Orforglipron的降糖效果同樣顯著，經(jīng)過26周的治療后，45mg組的患者糖化血紅蛋白（HbA1c）平均降幅達到2.1%。

       2 共性難題

       盡管如此，小分子GLP-1藥物的研發(fā)并非坦途，安全性問題一直是共性難題。

       2024年，輝瑞放棄決定放棄GLP-1小分子Lotiglipron的繼續(xù)開發(fā)，核心原因在于其安全性問題遭遇了巨大的挑戰(zhàn)。這款藥物在2期臨床試驗中，受試者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象，這一關(guān)鍵指標的異常波動，無疑是對肝臟安全的嚴重警示。緊接著在2024年12月，另一款GLP-1小分子Danuglipron的2b期臨床試驗結(jié)果公布，盡管該藥物在減重方面達到了主要終點，然而高達73%的患者出現(xiàn)惡心、47%的患者嘔吐、25%的患者腹瀉，與安慰劑組相比，治療組超50%的停藥比例更是令人咋舌。Danuglipron在安全性與耐受性上的巨大缺陷，也使得輝瑞不得不調(diào)整研發(fā)策略，也讓同行深刻認識到安全性問題的嚴峻性。

       與多肽類GLP-1藥物相比，小分子藥物通常是人工從頭設(shè)計合成的，并非內(nèi)源性物質(zhì)，小分子在人體復(fù)雜環(huán)境中的代謝過程、與各類受體的相互作用難以精準預(yù)測，這就使得小分子GLP-1藥物更容易產(chǎn)生安全性問題。以肝臟毒性為例，部分小分子GLP-1藥物可能干擾肝臟正常的代謝通路，影響肝細胞的功能。而在胃腸道方面，由于小分子結(jié)構(gòu)的特殊性，可能過度刺激胃腸道受體，引發(fā)惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，嚴重影響患者的用藥依從性。這些不確定性都構(gòu)成了其安全性障礙。

       面對小分子GLP-1藥物的安全性困境，業(yè)界也在尋找破局之道。例如設(shè)計以GLP-1為核心的多靶點藥物，胃抑制肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纖維細胞生長因子21（FGF21R）等靶點是與GLP-1聯(lián)合的主要靶點。與單一的GLP-1RA相比，多靶點藥物能實現(xiàn)更高的治療潛力，在葡萄糖控制及減重方面效果更顯著。

       Viking Therapeutics的VK-2735和翰森制藥的HS-20094均是GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑。VK-2735片劑的臨床1期數(shù)據(jù)顯示，治療28天后（劑量高達100毫克），VK2735治療組受試者平均體重從基線開始呈劑量依賴性下降，降幅高達8.2%。同時，口服VK2735還表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和耐受性，觀察到的大多數(shù)(99%)治療出現(xiàn)的不良事件為輕度或中度，大多數(shù)(90%)報告為輕度。目前該口服片劑已經(jīng)啟動針對肥胖癥的臨床2期研究。

       另外，有些企業(yè)也在嘗試利用人工智能賦能GLP-1小分子藥物，借助計算機輔助藥物設(shè)計，優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，盡可能降低脫靶效應(yīng)，減少對非目標器官的潛在損害。MDR-001項目就是代表之一，該品種是由德睿智藥借助AI平臺制造的化藥口服GLP-1RA小分子，已進入針對肥胖癥的臨床2b期研究。

       3 巨頭逐鹿

       在口服小分子GLP-1藥物這一充滿潛力的領(lǐng)域，一場激烈的研發(fā)競賽已然拉開帷幕。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，截至目前，全球進入臨床階段用于減重適應(yīng)癥的小分子GLP-1藥物達十多款，阿斯利康、禮來等巨頭紛紛入局。

       禮來作為GLP-1賽道的領(lǐng)軍者之一，其小分子GLP-1藥物Orforglipron一馬當先，目前已處于臨床3期研究階段。這款藥物可與GLP-1R受體的多個區(qū)域位置結(jié)合，這一特殊結(jié)合帶來潛在更佳的腺苷酸環(huán)化酶激活效果，并帶來后續(xù)生理化作用。目前，Orforglipron多個3期臨床已啟動，有望成為首個商業(yè)化的減重口服GLP-1小分子藥物。

       羅氏在2023年12月豪擲31億美元收購Carmot Therapeutics，強勢切入GLP-1賽道。旗下的口服小分子GLP-1受體激動劑CT-996在1期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，治療四周后，CT-996治療組的體重顯著降低7.3%，而安慰劑組體重減輕僅1.2%。藥代動力學(xué)研究有力支撐了其每日口服一次的給藥方案，且安全性與耐受性良好，未出現(xiàn)意外風(fēng)險信號。

       在經(jīng)歷了GCGR/GLP-1R雙重激動劑Cotadutide等產(chǎn)品的研發(fā)波折后，一方面阿斯利康轉(zhuǎn)而集中資源開發(fā)同機制藥物AZD9550，另一方面通過與誠益生物達成合作，引入口服GLP-1R激動劑ECC5004來探索該GLP-1藥物在心血管領(lǐng)域的治療潛力。阿斯利康支付1.85億美元預(yù)付款，18.25億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成。根據(jù)阿斯利康公布的AZD5004在患有2型糖尿病的肥胖患者中進行的1期臨床試驗的最新結(jié)果顯示，患者是否伴隨食物服用AZD5004均不會影響它的藥代動力學(xué)特征。接受劑量為50mg的AZD5004治療的患者中，4周后患者體重與基線相比降低5.8%。同時，患者的空腹血糖等指標也有所下降。這款每日一次的在研GLP-1小分子藥物有望借助阿斯利康強大的研發(fā)與商業(yè)化能力，實現(xiàn)快速突破。

圖片來源：德邦證券

       縱觀全球小分子GLP-1藥物賽道，大多數(shù)布局來自國內(nèi)藥企。恒瑞醫(yī)藥的HRS-7535處于3期臨床，華東醫(yī)藥的口服減肥藥HDM1002片、信立泰的SAL0112處于臨床2期，海思科、一品紅等處于臨床1期。

       歌禮制藥布局的ASC30是首 款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治療肥胖癥的小分子GLP-1受體激動劑，美國1期臨床試驗頂線數(shù)據(jù)預(yù)計將于2025年第一季度公布。

       MDR-001是德睿智藥利用自研AI制藥平臺輔助設(shè)計的一款口服小分GLP-1RA管線。MDR-001既保留了β-arrestin招募帶來的胰島細胞修復(fù)和保護功能，又避免了β-arrestin 1招募帶來的胰島素分泌受限和介導(dǎo)的內(nèi)吞脫敏。目前正在開展2b期臨床試驗。受試者在服用MDR-001片12周后，MDR-001組平均體重下降了9.0%（安慰劑2.1%）。同時，MDR-001展現(xiàn)出良好的安全性、耐受性，未發(fā)生嚴重不良事件。

       近年來，多個國產(chǎn)GLP-1小分子口服藥通過授權(quán)出海，加入全球戰(zhàn)局。

       2025年1月10日，先為達生物授予Verdiva在大中華區(qū)和韓國以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化包括每周一次口服GLP-1受體激動劑口服伊諾格魯肽在內(nèi)產(chǎn)品組合的獨家權(quán)利。

       2024年12月23日，箕星藥業(yè)宣布從聞泰醫(yī)藥引進口服小分子GLP-1 RA CX11的全球（除大中華區(qū)外）開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。據(jù)公開資料，CX11在減重方面展現(xiàn)出非常顯著的療效，且安全性與耐受性表現(xiàn)良好，完全具備成為同類最佳口服小分子GLP-1RA的潛力。目前，在中國已啟動針對肥胖癥和超重患者的注冊性3期臨床研究。

       2024年12月18日，默沙東與翰森制藥宣布，雙方已就在研的臨床前口服小分子GLP-1RA HS-10535達成全球獨家許可協(xié)議，翰森制藥將獲得1.12億美元的首付款，最高19億美元的里程碑付款，及特許權(quán)使用費。

       2024年5月，恒瑞醫(yī)藥在通過NewCo的方式，將公司具有自主知識產(chǎn)權(quán)的GLP-1類創(chuàng)新藥HRS-7535（口服小分子GLP-1RA）、HRS9531、HRS-4729在除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權(quán)利有償許可給美國Hercules公司。HRS-7535片正在開展針對肥胖癥的臨床3期臨床研究。

       4 結(jié)語

       近年來，GLP-1藥物市場呈現(xiàn)出爆發(fā)式增長態(tài)勢。據(jù)專業(yè)機構(gòu)預(yù)測，到2030年，全球GLP-1藥物市場規(guī)模有望突破千億美元大關(guān)，成為醫(yī)藥領(lǐng)域最 具潛力的“黃金賽道”之一。

       口服GLP-1藥物研發(fā)領(lǐng)域既充滿無限機遇，也面臨著諸多挑戰(zhàn)。隨著全球肥胖、糖尿病等代謝性疾病發(fā)病率的持續(xù)攀升，人們對高效、便捷治療藥物的需求愈發(fā)迫切，這為口服GLP-1藥物提供了廣闊的市場空間。隨著更多藥企投身口服GLP-1藥物的研發(fā)，這一細分市場的份額有望進一步擴大。

       參考資料

       1、各公司官網(wǎng)

       2、德邦研究所