紅斑狼瘡的靶向治療藥物種類豐富，包括生物制劑和小分子藥物等，其中生物制藥有3款藥獲批上市，而尚無用于治療紅斑狼瘡的小分子靶向藥物獲批上市。

       近期，德國默克宣布其潛在用于治療皮膚型紅斑狼瘡（CLE）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的“first-in-class”口服小分子TLR7/8抑制劑enpatoran的一項2期WILLOW研究取得積極結(jié)果。

       此次2期臨床的成功，使得紅斑狼瘡的靶向小分子藥物研發(fā)更進一步。

       紅斑狼瘡靶向治療生物制劑

       生物制劑是紅斑狼瘡靶向治療的重要組成部分，主要通過靶向特定的細胞因子或免疫細胞來調(diào)節(jié)免疫反應，包括B細胞激活因子（BAFF/BLyS）、增殖誘導配體（APRIL）、CD20、CD22、T細胞相關(guān)靶點CTLA4、CD40L和IL6R等（圖1）。

       圖1紅斑狼瘡靶向治療常見的靶點

       圖片來源：參考文獻1

       目前已獲批用于治療紅斑狼瘡的靶向治療生物制劑有貝利尤單抗、阿尼魯單抗和泰它西普。

       1.貝利尤單抗

       貝利尤單抗是由GSK和Human Genome Sciences（HGS）共同研發(fā)的一種靶向BAFF/BLyS的全人源IgG1λ單克隆抗體，于2011年3月首次在美國獲批上市，用于治療活動性、自身抗體陽性的成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者，是首 個專門用于治療紅斑狼瘡的生物制劑。

       隨后2019年12月和2023年2月分別獲批用于治療活動性狼瘡腎炎（LN）的成人患者和潛在治療系統(tǒng)性硬化癥（SSc）。

       貝利尤單抗的獲批基于多項關(guān)鍵臨床試驗，包括BLISS-52和BLISS-76試驗以及BLISS-LN試驗等，其中BLISS-52和BLISS-76試驗結(jié)果顯示，貝利尤單抗聯(lián)合標準治療顯著提高了患者的SRI-4反應率（圖2）。

       圖2貝利尤單抗的部分臨床試驗結(jié)果

       圖片來源：參考文獻2

       貝利尤單抗自上市以來銷售額呈逐年上升趨勢，2022年銷售額達11.46億英鎊（約14.9億美元），2022年銷售額達13.49億英鎊（約17.54億美元），2024年銷售額約14.90億英鎊（約19.37億美元），根據(jù)Verified Market Reports的數(shù)據(jù)，貝利尤單抗的銷售額預計到2033年將增至32億美元，年復合增長率為6.9%。

       2.阿尼魯單抗

       阿尼魯單抗是由阿斯利康研發(fā)的靶向Ⅰ型干擾素受體1（IFNAR1）的人單克隆抗體，于2021年8月獲得美國FDA批準，用于治療正在接受標準療法的中度至重度SLE成年患者。

       此次獲批是基于兩項TULIP 3期試驗和MUSE 2期試驗。在這些試驗中，與安慰劑相比，更多接受阿尼魯單抗治療的患者經(jīng)歷了包括皮膚和關(guān)節(jié)在內(nèi)的器官系統(tǒng)整體疾病活動度的降低，并且口服皮質(zhì)類固醇（OCS）的使用持續(xù)減少。

       阿尼魯單抗目前也在中國開展SLE臨床III期試驗。

       3.泰它西普

       泰它西普是由榮昌生物自主研發(fā)的靶向BAFF/BlyS和APRIL兩種關(guān)鍵的B細胞存活因子的新型融合蛋白，于2021年3月在中國獲得有條件批準，用于治療活動性SLE患者，有研究顯示抗磷脂抗體陽性SLE患者中顯示有效，有望進一步拓寬其適應人群。

       2024年7月，NMPA接受了泰它西普用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的新臨床適應癥申請，除此之外，泰它西普還在開展重癥肌無力（MG）、IgA腎病和原發(fā)性干燥綜合征（pSS）等適應癥。

       2025年4月8日，榮昌生物在2025年美國神經(jīng)病學學會（AAN）年會上公布了3期評估泰它西普在全身性重癥肌無力（gMG）患者中的療效和安全性臨床試驗（NCT05737160）的結(jié)果。

       研究結(jié)果顯示：在泰它西普240 mg組的參與者中，98.1%的患者在第24周時體重肌無力日常生活活動（MG-ADL）評分降低≥3分，87%的患者定量重癥肌無力（QMG）評分降低≥5分。

       在迄今為止報道的3期研究中，泰利西普在所有g(shù)MG藥物中具有最高的MG-ADL反應率，它將提供一種重要的新治療選擇gMG。

       除了上市獲批的用于治療紅斑狼瘡的生物制劑外，還有很多在研的生物制劑，包括奧濱尤妥珠單抗、達匹羅珠單抗和利替非利單抗等。

       1.奧濱尤妥珠單抗

       奧濱尤妥珠單抗是由羅氏研發(fā)的是一種II型抗CD20單克隆抗體，于2016年2月首次在FDA獲批上市，用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL），除此之外，奧濱尤妥珠單抗在治療狼瘡性腎炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面顯示出顯著的臨床益處，特別是在對傳統(tǒng)治療耐藥的患者中。

       FDA已同意審查羅氏提交的奧濱尤妥珠單抗用于治療狼瘡性腎炎的申請，該請求基于3期REGENCY試驗（NCT04221477）的數(shù)據(jù)以補充生物制品許可申請（sBLA）的形式提交。FDA現(xiàn)在預計在10月之前做出關(guān)于奧濱尤妥珠單抗批準用于狼瘡性腎炎的最終決定。

       今年2月，3期REGENCY試驗的詳細分析發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

       該研究表明，完全腎反應（CRR）的主要終點有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善，顯示46.4%的奧濱尤妥珠單抗聯(lián)合標準療法治療的患者達到76周時的CRR，而單獨接受標準治療的患者只有33.1%達到。與此同時，補體水平也有臨床意義的改善，抗dsDNA、疾病活動和炎癥標志物也有所減少（圖3）。

       圖3 3期REGENCY試驗結(jié)果

       圖片來源：參考文獻6

       2.達匹羅珠單抗

       達匹羅珠單抗是由優(yōu)時比和渤健聯(lián)合開發(fā)的一種人源化聚乙二醇化抗CD40L Fab片段，目前正在進行3期臨床試驗，用于治療中度至重度SLE。

       去年9月，優(yōu)時比和渤健宣布達皮羅珠單抗的3期PHOENYCS GO研究的積極頂線結(jié)果：與安慰劑相比，達皮羅珠單抗組的BICLA反應率顯著高于安慰劑組（49.5%vs.34.6%），中度至重度疾病活動得到更大的改善。在測量疾病活動和發(fā)作的關(guān)鍵次要終點中觀察到臨床改善。

       基于PHOENYCS GO研究的成功結(jié)果，優(yōu)時比和渤健于今年啟動第二項3期臨床試驗PHOENYCS FLY。

       3.利替非利單抗

       利替非利單抗是由渤健研發(fā)的一種人源化IgG1單克隆抗體，可以靶向血液樹突狀細胞抗原2（BDCA2），通過抑制BDCA2減少包括I型干擾素（IFN-I）在內(nèi)的炎性細胞因子的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)紅斑狼瘡的病理機制。

       此前，利替非利單抗的Ⅱ期LILAC研究結(jié)果顯示其顯著降低皮膚疾病活動度的效果，與安慰劑組相比，能夠有效緩解CLE患者的皮膚癥狀。

       目前，利替非利單抗正在進行TOPAZ-1和TOPAZ-2兩項Ⅲ期臨床試驗，預計今年會出臨床結(jié)果。

       紅斑狼瘡靶向治療小分子藥物

       除了生物制劑之外，小分子靶向藥物也是紅斑狼瘡一大類主要治療藥物，治療的靶點包括JAK、BTK、TLR7/8和蛋白酶體等，包括JAK抑制劑托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼和BTK抑制劑芬布替尼、奧布替尼等。

       1.托法替布

       托法替布是由輝瑞開發(fā)的一種泛JAK抑制劑，對JAK1/3作用更強，于2012年11月首次獲批上市，目前已獲批用于治療多種免疫介導的疾病，包括類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等。

       托法替布在SLE的一項Ib/IIa期、雙盲、隨機對照試驗取得積極結(jié)果：托法替布在無意外嚴重不良事件（SAE）、疾病惡化或血栓栓塞的研究中耐受性良好。托法替布治療后血脂譜、動脈硬度、I型IFN基因特征和循環(huán)中性粒細胞胞外陷阱得到改善。STAT4風險等位基因患者的實驗室參數(shù)改善更穩(wěn)健，這與SLE更嚴重的臨床表型相關(guān)。

       2.烏帕替尼

       烏帕替尼是由艾伯維研發(fā)的一種選擇性口服JAK1抑制劑，于2019年8月首次獲得FDA，用于治療多種自身免疫性疾病，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、特應性皮炎等。

       去年10月，烏帕替尼單藥或者與艾爾布替尼聯(lián)用（ABBV-599高劑量）顯示SLE疾病活動度顯著改善并減少發(fā)作，并且在48周內(nèi)耐受性良好。

       去年12月，ACR Convergence 2024會議上艾伯維公布結(jié)果顯示，ABBV-599聯(lián)合治療組和烏帕替尼單藥治療組的患者疾病活動性降低，并且這種降低在試驗的后半部分得以維持，長達104周。

       在研的靶向TLR 7/8抑制劑

       TLR7（Toll樣受體7）和TLR8是模式識別受體，在自身免疫性疾病（如紅斑狼瘡）和某些炎癥性疾病中，TLR7/8的過度激活可能導致炎癥反應失控。因此，開發(fā)TLR7/8抑制劑成為治療紅斑狼瘡的重要策略，這些抑制劑通過阻斷TLR7/8的信號傳導，減少炎癥反應，降低疾病活動度。

       目前尚無用于治療紅斑狼瘡的靶向TLR7/8抑制劑獲批上市，在研的藥物有Enpatoran和E6742等。

       1.Enpatoran

       Enpatoran是由Merck研發(fā)的一種潛在的皮膚型紅斑狼瘡（CLE）和SLE的同類首 創(chuàng)口服療法，可以選擇性地阻斷TLR7/8的激活，對其他內(nèi)體TLR，即TLR3和TLR9沒有影響。

       臨床前PK研究表明Enpatoran具有高口服生物利用度，小鼠、大鼠和狗的生物利用度分別為100%、87%和84%。

       Enpatoran在體外測定中可以有效抑制人TLR7（hTLR7）、小鼠TLR7（m TLR7）和hTLR8，但不抑制mTLR8（圖4）。

       圖4 Enpatoran體外抑制結(jié)果

       圖片來源：InvivoGen網(wǎng)站

       近期，Merck宣布了enpatoran的一項2期WILLOW研究（NCT05162586）隊列A的積極數(shù)據(jù)，表明CLE和SLE伴活動性狼瘡皮疹患者第16周時疾病活動度具有臨床意義的降低，Enpatoran耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

       2.E6742

       E6742是由衛(wèi)材株式會社（Eisai Co.,Ltd.）研發(fā)的一種選擇性靶向TLR7/8雙拮抗劑，通過抑制TLR7和TLR8的激活，減少促炎細胞因子和自身抗體的產(chǎn)生，用于治療SLE。

       E6742的一些臨床1/2期試驗取得積極結(jié)果：E6742具有良好的安全性，耐受性良好，并且能夠抑制干擾素基因標志（IGS）反應，在第12周時，E6742 100 mg組BICLA反應率為37.5%（3/8患者），200 mg組為57.1%（4/7患者），而安慰劑組為33.3%（3/9患者）（圖5）。

       這些結(jié)果為E6742治療SLE提供了首 個臨床證據(jù)，并支持進行更大規(guī)模、更長期的臨床試驗。

       圖5 E6742的臨床結(jié)果

       圖片來源：參考文獻12

       結(jié)語

       紅斑狼瘡是一種常見的慢性、反復發(fā)作的自身免疫性疾病，市場規(guī)模也在逐年擴大。

       目前已有靶向的生物制劑獲批上市，尚無靶向的小分子抑制劑獲批上市，與生物制劑相比，小分子抑制劑具有可口服等優(yōu)點。

       然而用于治療紅斑狼瘡的靶向小分子抑制劑研發(fā)并不順利，有多款藥物折戟在臨床，包括JAK抑制劑Solcitinib、BTK抑制劑Evobrutinib、TLR7/8抑制劑MHV370等，近期，Merck的選擇性口服TLR7/8抑制劑2期臨床成功給該類藥物的研發(fā)重拾了信心。

       參考文獻：

       1.Dominik Samotij and Adam Reich,Biologics in the Treatment of Lupus Erythematosus:A Critical Literature Review,Biomed Res Int.2019 Jul 18;2019:8142368

       2.Roger A Levy et.al,10 Years of belimumab experience:What have we learnt?,Lupus.2021 Jul 8;30(11):1705–1721.

       3.BelimouMab市場規(guī)模，競爭市場和預測2032

       4.Saphnelo(anifrolumab)approved in the US for moderate to severe systemic lupus erythematosus