2月11日，諾華宣布，以31億美元交易總價收購Anthos Therapeutics（下稱Anthos）。該筆交易中，諾華將支付9.25億美元的預付款，并在達到規(guī)定的監(jiān)管和銷售里程碑后可能額外支付高達21.5億美元。該交易預計將于2025年上半年完成。
值得關注的是，Anthos和諾華本就有密切關系，而且Anthos僅有的一款核心管線abelacimab原本由諾華注入。那么，如今諾華為何要回收這款藥物？
始于諾華，回歸諾華
2019年，黑石集團（Blackstone）旗下的生命科學基金B(yǎng)lackstone Life Sciences與諾華共同創(chuàng)立Anthos Therapeutics，這是一家專注于心血管疾病治療的臨床階段生物制藥公司。其僅有的一款核心管線abelacimab，由諾華授權，Anthos負責開發(fā)、制造和商業(yè)化，諾華則獲得Anthos的部分股權，這一模式與今天國內大火的"NewCo"類似。
Abelacimab是一款靶向凝血因子FXI/FXIa的單抗，在開發(fā)早期，諾華由于風險控制等因素，選擇與黑石集團合作，成立Anthos Therapeutics，并將Abelacimab剝離到該公司。由黑石主導早期開發(fā)。
在II期臨床AZALEA-TIMI 71研究中，Abelacimab取得了積極結果。該研究共有1287名房顫患者入組，患者按1：1：1的比例隨機分組，并皮下給予每月一次90 mg、150 mg abelacimab，或每日一次20 mg活性對照藥物。研究顯示，在房顫患者中，與標準治療的直接口服抗凝藥（DOAC）相比，Abelacimab在所有主要和次要終點上均顯著降低了出血事件。每月皮下注射一次150毫克Abelacimab可降低凝血因子XI水平達99%，效果可持續(xù)2年以上。而且abelacimab顯著超預期地減少了出血事件。
目前，Anthos已開始進行Abelacimab的III期試驗，入組患者為不適合口服抗凝治療的高危房顫患者，數據可能會在2026年公布。
也許是看到Abelacimab的成藥潛力，諾華決定收購Anthos，拿回abelacimab的權益。黑石得以成功退出，并收獲豐厚回報，可謂雙贏。
更安全的抗凝劑靶點：凝血因子XI（FXI）
血栓，是大多數心肌梗死、缺血性腦卒中和靜脈血栓栓塞癥（VTE）的共同病理基礎，抗凝藥物是預防和治療血栓的基石。
目前臨床常用的抗凝藥物主要有直接口服抗凝劑（DOAC）、維生素K拮抗劑（VKA）等。VKA的代表藥物是華法林，DOAC則包括利伐沙班、阿哌沙班與艾多沙班等。十多年來，靶向凝血酶或凝血因子(FXa)的DOAC作為一種新型口服抗凝劑被開發(fā)和應用，以取代VKA。但是盡管DOAC在有效性和安全性等方面存在諸多優(yōu)勢，但其抗凝治療的代價是出血風險的增加。因此，需要找到出血風險更小的抗凝藥物。
研究表明，FXI在血栓形成中至關重要，但在大多數情況下對正常止血并非必需。比如具有遺傳性FXI缺乏的人群，血栓事件的發(fā)生率明顯降低，而自發(fā)性出血的風險并未顯著增加。因此，FXI抑制劑有望實現血栓形成與止血功能的分離，為抗凝治療提供更安全的選擇。目前，多種FXI抑制劑正在開展臨床試驗。
藥企圍獵FXI抑制劑
據悉，2026年，BMS將會失去核心抗凝產品阿哌沙班的專利獨占權。該藥物2021年銷售額為108億美元，占比BMS全年收入23%，是其當之無愧的支柱產品。對此，BMS和強生聯合開發(fā)了口服FXIa抑制劑Milvexian，目前處于臨床III期試驗階段，評估其用于房顫、急性冠脈綜合征以及中風患者中的作用。
再生元在FXI抑制劑領域布局了兩款產品REGN7508和REGN9933，這兩款抗體藥物具有獨特的作用機制，其中REGN7508靶向FXI催化結構域，旨在最大限度地提高抗凝活性，同時將出血風險降至最低；REGN9933靶向FXI蛋白A2結構域，則為那些具有最高出血風險且不適合現有抗凝藥物的患者提供了額外選擇。
在II期臨床研究中，兩者均表現出顯著的抗血栓效果，且未觀察到與治療相關的臨床顯著出血事件。目前，公司已計劃將這兩款抗體推進III期臨床開發(fā)階段。
拜耳的口服抗凝FXIa抑制劑asundexian已進入III期臨床，不過由于asundexian在預防中風方面的數據劣于輝瑞的阿哌沙班，該臨床試驗被提前終止。
在國內，仁會生物，康寧杰瑞，博槿生物，甘李藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等也在開發(fā)這一領域。恒瑞醫(yī)藥于2月12日，剛剛啟動其抗凝藥SHR-2004的首個III期臨床試驗。SHR-2004是一種靶向FXI的人源化單克隆抗體，可選擇性結合FXI和FXIa，阻礙凝血因子XIIa（FXIIa）對FXI的激活，從而阻斷內源性凝血途徑的級聯反應過程，發(fā)揮抗凝作用。臨床前研究顯示，SHR-2004可以延長活化部分凝血活酶時間，抑制FXI活性。
心血管和代謝疾病一直是全球首要死因，據WHO估計，全球死亡人群中超過1/4死于動脈血栓栓塞，并且在過去20年中發(fā)病率急劇上升。因此抗凝藥物市場規(guī)模巨大。2024年阿哌沙班全球銷售額達133.33億美元，另一款重磅抗凝藥物利伐沙班的全年銷售額達65億美元。
此次諾華回收的abelacimab作為抗體藥物，不僅安全性更佳，且與阿哌沙班等相比，避免了小分子藥物通過肝腎代謝的途徑，減少了藥物間的相互作用和個體差異。而且在用藥周期方面，abelacimab每月僅需一次靜脈注射，而阿哌沙班與利伐沙班需要每日口服，從而提高了患者依從性與便利性。若III期臨床成功，abelacimab或可攪動抗凝江湖。
主要參考資料：
1、Novartis bolsters late-stage cardiovascular pipeline with agreement to acquire Anthos Therapeutics for USD 925 million upfront.
2、Raffaele De Caterina, Domenico Prisco, John W Eikelboom. Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives Get access Arrow. 2023, 44(4): 280-292.
3、https://ottimopharma.com/ottimo-pharma-raises-over-140-million-in-series-a-financing/.
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