摘要：雙抗藥物，即雙特異性抗體（BsAb），是一類能夠同時識別并結(jié)合兩種不同抗原或抗原表位的抗體分子。與傳統(tǒng)單特異性抗體相比，雙特異性抗體在腫瘤免疫治療、自身免疫疾病、感染性疾病等領(lǐng)域具有獨特的優(yōu)勢。本文將從作用機制、臨床研究、應(yīng)用進(jìn)展等多個角度全面剖析雙特異性抗體。0

雙特異性抗體

雙特異性抗體的概念起源于對傳統(tǒng)單克隆抗體功能的拓展。單克隆抗體通常只能結(jié)合一個特定的抗原表位，而雙特異性抗體（雙抗）則是一種能夠同時與兩個不同抗原或同一抗原的兩個表位結(jié)合的抗體。相較于單特異性抗體，雙抗展現(xiàn)出更高的特異性，有效提升了治療的效果和安全性，并顯著降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。目前，市場上已有多種雙抗藥物獲得批準(zhǔn)上市，同時進(jìn)入臨床研究階段的雙抗藥物數(shù)量正不斷增長。因此，隨著雙抗藥物形式的持續(xù)創(chuàng)新和應(yīng)用范圍的逐步擴大，其未來的應(yīng)用前景也被廣泛看好。

雙特異性抗體數(shù)量變化情況（圖源：免疫背包客）

雙抗藥物的作用機制

雙抗藥物的作用機制主要包括：細(xì)胞橋接、受體交聯(lián)、輔助因子模擬和背負(fù)式運輸?shù)?。?xì)胞橋接機制通過同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，促進(jìn)兩者相互作用，增強免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。受體交聯(lián)機制則通過結(jié)合并激活多個受體，引發(fā)多個信號通路，增強治療效果。輔助因子模擬機制模擬并增強自然免疫系統(tǒng)中的輔助因子功能，增強免疫應(yīng)答。背負(fù)式運輸機制則將藥物或細(xì)胞毒素運輸?shù)桨屑?xì)胞，提高治療的靶向性和效果。

由于雙抗具備更強特異性、靶向性，可以降低脫靶毒性；相較單抗的組合療法，也可有效降低治療成本等。因此，在腫瘤治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。具體而言，雙抗藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的作用機制包括以下幾點：

● 聚集/定位免疫細(xì)胞

雙抗能夠?qū)⒚庖呒?xì)胞聚集到特定的靶點位置，比如腫瘤細(xì)胞周圍。通過與腫瘤細(xì)胞表面的抗原以及免疫細(xì)胞表面的相關(guān)受體結(jié)合，引導(dǎo)免疫細(xì)胞靠近腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫作用。

● 免疫細(xì)胞激活

雙抗可以激活免疫細(xì)胞，例如T細(xì)胞等。當(dāng)雙抗與免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，能夠啟動免疫細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路，促使免疫細(xì)胞被激活，增強其對腫瘤細(xì)胞等異常細(xì)胞的殺傷能力。

● 阻斷信號通路

很多腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移依賴于一些特定的信號通路。雙抗可以同時作用于這些信號通路中的多個靶點，阻斷信號的傳遞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長、增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等。

雙抗藥物的作用機制（圖源：Bicycle）

雙抗藥物臨床研究應(yīng)用進(jìn)展

● 在肺癌治療中的進(jìn)展

● BL-B01D1

這是全球首個針對表皮生長因子受體（EGFR）×HER3的雙特異性ADC藥物。在針對62例EGFR野生型且曾接收含鉑雙藥化療并失敗的NSCLC患者（其中93.5%的患者既往接受過免疫治療）的研究中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了30.6%，疾病控制率（DCR）達(dá)到了87.1%，而目前針對這類人群標(biāo)準(zhǔn)治療藥物有效率僅為16.6%。

● QL1706（艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液）

由IgG4型PD-1抗體和IgG1型CTLA-4抗體按照特定比例組成。在60例EGFR野生型患者中，56例（93.3%）患者觀察到病灶縮小，27例（45%）野生型EGFR患者實現(xiàn)部分緩解（PR），ORR達(dá)45%，DCR達(dá)88.3%；在31例攜帶突變EGFR的患者中，29例（93.5%）患者觀察到病灶縮小，17例患者達(dá)到PR，ORR為54.8%，DCR為93.5%。

● Volrustomig（MEDI5752，PD-1×CTLA-4）

在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）上公布的一項探索Volrustomig一線治療非鱗狀（Nsq）NSCLC療效及安全性的Ib/II期研究初步結(jié)果顯示，與帕博利珠單抗聯(lián)合化療相比，Volrustomig（1500mgQ3W）聯(lián)合化療用于非鱗狀NSCLC一線治療時，可改善患者DoR、PFS和OS。在PD - L1 < 1%亞組中，Volrustomig（750 mg）+化療的聯(lián)合方案與對照組顯示出相似的療效，耐受性也得到改善。

卵巢癌治療的創(chuàng)新進(jìn)展

雙抗藥物在卵巢癌領(lǐng)域同樣取得突破。PM8002（PD-L1×VEGF-A雙抗）單藥治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌（PROC）的Ib/II a期試驗顯示，ORR為20.6%，DCR達(dá)67.7%，中位PFS為8.3個月。另一項針對HER2的雙抗ADC藥物JSKN003在PROC患者中的合并分析表明其具有強效抗腫瘤活性與良好耐受性。其中，卡度尼利單抗（2022 年 6 月 29 日在中國獲批上市，是全球首個獲批上市的 PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體藥物）聯(lián)合化療作為新輔助治療用于晚期卵巢癌患者，R0切除率達(dá)73.7%，ORR高達(dá)95.8%，病理完全緩解（pCR）率為14.3%，顯著改善預(yù)后。

其他方面的臨床研究進(jìn)展

● EGFR×MET雙特異性抗體

其皮下制劑顯示出不劣于靜脈注射的藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性，在保證療效的同時提高耐受性、減少給藥時間及輸液相關(guān)不良反應(yīng)（IRR）、延長了患者OS。例如，CKD-702、EMB-01、MCLA-129等創(chuàng)新藥物在早期臨床研究中表現(xiàn)出臨床治療潛力。

● 依沃西單抗（PD-L1×VEGF）

HARMONi-A研究證實了依沃西單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長EGFR-TKI經(jīng)治NSCLC患者的PFS，同時初步顯示出OS的獲益趨勢，且安全性可靠。對于可切除NSCLC患者，AK112-205研究證實了依沃西單抗無論是作為單藥還是與化療聯(lián)合使用，在可切除NSCLC的圍手術(shù)期治療中均是安全且有效的。

雙抗藥物頻頻獲批及其意義

● 塔奎妥單抗注射液的獲批及其意義

● 藥物概述

塔奎妥單抗注射液是由強生公司研發(fā)的首個靶向GPRC5D1的雙特異性抗體藥物，主要用于治療既往接受過至少三線治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

● 研究背景

該藥物的獲批基于一項單臂、開放標(biāo)簽、多中心研究MMY1001，顯示出了較高且具有臨床意義的ORR，尤其是在高風(fēng)險亞組中，ORR與總體研究人群基本保持一致。

● 強生其他雙抗藥物的獲批情況

● 埃萬妥單抗

埃萬妥單抗主要是用于一線治療攜帶EGFR20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

● 格菲妥單抗

格菲妥單抗主要是用于治療既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，標(biāo)志著中國淋巴瘤治療進(jìn)入雙抗新時代。

結(jié)語

多項臨床研究表明，雙抗藥物在提高緩解深度和持久療效方面表現(xiàn)出色，尤其是在高風(fēng)險患者群體中也顯示出良好的治療效果。隨著更多雙抗藥物的獲批，預(yù)計將為腫瘤患者提供更多治療選擇和希望，同時也為醫(yī)藥行業(yè)帶來新的發(fā)展機遇和挑戰(zhàn)?？偠灾p抗藥物在我國的獲批不僅為特定類型的患者帶來了新的希望，同時也標(biāo)志著中國腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)入了一個新的發(fā)展階段。

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作者簡介

凱文，從事藥物臨床評價與合理用藥、藥事管理相關(guān)研究。