3月13日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）正式受理了由Seagen（現(xiàn)已被輝瑞收購）與再鼎醫(yī)藥聯(lián)合申報的注射用維替索妥尤單抗（Tisotumab Vedotin，以下簡稱TV）的上市申請。這款靶向組織因子（Tissue Factor,TF）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），擬用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線及以上患者。在宮頸癌這一長期缺乏突破的領(lǐng)域，TV能否成為破局者？
圖源 CDE官網(wǎng)
一、宮頸癌治療困境：未被滿足的臨床需求有多迫切？
要理解TV的臨床價值，首先要看清宮頸癌的治療現(xiàn)狀。宮頸癌是全球女性常見的惡性腫瘤之一，其治療現(xiàn)狀令人堪憂。據(jù)統(tǒng)計，中國每年新增宮頸癌病例約11萬例，死亡人數(shù)約6萬，且呈現(xiàn)出明顯的年輕化趨勢。盡管近年來HPV疫苗的普及和早期篩查手段的推廣在一定程度上降低了早期宮頸癌的死亡率，但局晚期患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)率30%-50%，對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者而言，其生存率仍然極低。
目前，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗（一種抗血管生成藥物）。然而，一旦患者對這種一線治療方案產(chǎn)生耐藥性或疾病進(jìn)展，后續(xù)的治療選擇便極為有限。二線治療通常采用單藥化療（如紫杉醇、拓?fù)涮婵担┗蛎庖邫z查點抑制劑（如帕博利珠單抗），但客觀緩解率（ORR）僅約10%-15%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）不足4個月，中位總生存期（OS）僅約8-9個月。對于那些對化療和免疫治療均失敗的患者，臨床上更是缺乏有效的治療手段。
二、TV的機(jī)制突破：為何選擇TF靶點？
TV的核心設(shè)計理念是“精準(zhǔn)打擊”，即利用ADC技術(shù)將抗TF抗體與細(xì)胞毒藥物MMAE（單甲基奧瑞他汀E）結(jié)合。其作用機(jī)制可以分為三個關(guān)鍵步驟：首先，TF在多種實體瘤中高表達(dá)，尤其在宮頸癌中，約85%的腫瘤組織存在TF過表達(dá)，且與不良預(yù)后密切相關(guān)。TV通過抗TF抗體精準(zhǔn)識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的TF；其次，抗體與TF結(jié)合后，攜帶的MMAE被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。MMAE釋放后能夠破壞微管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；最后，MMAE具有穿透細(xì)胞膜的能力，可以殺傷鄰近的腫瘤細(xì)胞，即使部分細(xì)胞TF表達(dá)較低，也能被波及。這種“旁觀者效應(yīng)”進(jìn)一步增強(qiáng)了TV的抗腫瘤效果。TF本身是凝血過程中的關(guān)鍵蛋白，但腫瘤細(xì)胞通過異常高表達(dá)TF，能夠促進(jìn)血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸。靶向TF不僅能精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，還可能間接抑制腫瘤微環(huán)境中的惡性進(jìn)程。
三、臨床研究歷程：從早期試驗到III期驗證
臨床研究主要圍繞其安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性展開，涉及多項關(guān)鍵研究，包括InnovaTV 201、InnovaTV 204和InnovaTV 301研究。
Tisotumab Vedotin（TV）的臨床研究始于InnovaTV 201研究，這是一項I-II期、開放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，共納入174例復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，結(jié)果顯示TV的客觀緩解率（ORR）為15.6%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.3個月，同時確定了推薦的II期劑量為2.0 mg/kg。
基于InnovaTV 201研究的結(jié)果，InnovaTV 204研究納入101例既往接受過不超過兩種系統(tǒng)治療方案的患者。研究顯示，TV的客觀緩解率（ORR）為24%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.3個月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為4.2個月?；谠撗芯康姆e極結(jié)果，美國FDA于2021年9月授予TV加速批準(zhǔn)，用于治療在化療期間或化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。
InnovaTV 301研究是一項全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期研究，共納入502例患者，結(jié)果顯示TV組的中位總生存期（OS）為11.5個月，化療組為9.5個月，死亡風(fēng)險降低30%；中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為4.2個月和2.9個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低33%；客觀緩解率（ORR）分別為17.8%和5.2%。該研究進(jìn)一步證實了TV在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線或三線治療中，相比化療顯著改善了患者的OS、PFS和ORR，且安全性可控。
四、市場前景：可及性、競爭與定價策略
TV若獲批，將成為中國首個靶向TF的ADC藥物，也是宮頸癌領(lǐng)域近十年來的重大突破。但兩大挑戰(zhàn)亟待解決：
一是定價與醫(yī)保準(zhǔn)入問題。參考美國市場，TV定價約為每月1.3萬美元（年費(fèi)用約15.6萬美元），按當(dāng)前匯率折合人民幣超百萬元。再鼎醫(yī)藥既往的定價策略（如尼拉帕利年費(fèi)用約25萬元）顯示，TV可能定價在30-40萬元/年。但宮頸癌患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)能力普遍較低，能否通過醫(yī)保談判大幅降價（如降至15-20萬元/年）將成為市場放量的關(guān)鍵。
二是市場競爭在加劇。國際上，輝瑞通過收購Seagen獲得TV全球權(quán)益，其商業(yè)化能力與再鼎醫(yī)藥的本土化布局形成協(xié)同效應(yīng)。但默沙東、第一三共等企業(yè)憑借HER2、TROP2等熱門靶點ADC（如Enhertu、Trodelvy）正拓展適應(yīng)癥至婦科腫瘤，可能擠壓TV市場空間。國內(nèi)，君實生物與多禧生物合作的TF-ADC（DX126-262）已進(jìn)入臨床，恒瑞、科倫博泰等企業(yè)的ADC管線覆蓋HER2、TROP2等靶點，未來可能通過聯(lián)用或適應(yīng)癥擴(kuò)展切入宮頸癌領(lǐng)域。此外，國產(chǎn)ADC藥物價格通常較進(jìn)口產(chǎn)品低30%-50%，若未來TF靶點競爭加劇，TV可能面臨價格壓力。
結(jié)語
維替索妥尤單抗的上市申請標(biāo)志著中國宮頸癌治療邁入ADC時代。對于患者，這意味著更長的生存希望；對于行業(yè)，則揭示了TF靶點的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價值。然而，新藥從來不是終點——如何優(yōu)化用藥策略、管理不良反應(yīng)、提升可支付性，將是TV真正改寫臨床實踐的關(guān)鍵。“我們期待的不只是一款新藥，而是一個讓更多生命不被放棄的生態(tài)系統(tǒng)。”
參考資料：
[1]National Medical Products Administration (NMPA) (2025). Acceptance Review of Tisotumab Vedotin Biologics License Application (BLA) for Cervical Cancer. CDE Announcement No. 2025-03-13.
[2]Coleman, R. L., et al. (2021). Tisotumab Vedotin in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer. New England Journal of Medicine, 384(13), 1207-1217.
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