PD-1抑制劑K藥重塑了腫瘤治療，但其專利懸崖臨近，單藥療法瓶頸凸顯。全球藥企轉(zhuǎn)向PD-(L)1/VEGF雙抗，以突破療效與安全性局限。

　　中國(guó)創(chuàng)新力量如康方生物、普米斯生物，憑借差異化設(shè)計(jì)與快速臨床推進(jìn)，在“下一個(gè)K藥”競(jìng)逐中搶占先機(jī)，推動(dòng)雙抗成為免疫治療新焦點(diǎn)。

　　一、免疫療法引領(lǐng)腫瘤治療變革

　　自2014年P(guān)D-1抑制劑Keytruda和Opdivo獲批以來(lái)，免疫療法徹底改寫(xiě)了腫瘤治療的版圖。截至2024年，歐美市場(chǎng)已有10余款PD-(L)1藥物獲批，覆蓋肺癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤等十余種實(shí)體瘤，并成為多癌種的“基石療法”。

　　以肺癌為例，PD-(L)1藥物在早期至晚期的全周期治療中市占率達(dá)41%，在皮膚癌中更突破70%。

圖1 PD-(L)1的市占率最高的癌種

圖片來(lái)源：海通國(guó)際研報(bào)

　　全球PD-(L)1市場(chǎng)規(guī)模從2019年的240億美元飆升至2023年的520億美元，占腫瘤藥物市場(chǎng)的23.3%，預(yù)計(jì)2028年將突破900億美元。

　　這一增長(zhǎng)得益于PD-(L)1藥物的顯著療效，晚期肺癌患者五年生存率從化療時(shí)代的不足5%提升至免疫治療的23%以上。

　　圖2 PD-(L)1占全球腫瘤藥物市場(chǎng)的比例

圖片來(lái)源：海通國(guó)際研報(bào)

　　PD-(L)1市場(chǎng)呈現(xiàn)高度集中化特征，默沙東Keytruda、BMS Opdivo、羅氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi的4款PD-1/PD-L1產(chǎn)品占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位。

　　據(jù)2024年財(cái)報(bào)，4款PD-(L)1的凈銷售額合計(jì)超過(guò)470億美元，其中Keytruda凈銷售額294.8億美元，占比62%。

　　2024年，Keytruda以294.8億美元銷售額貢獻(xiàn)默沙東總營(yíng)收的46%，但該藥物將于2028年面臨專利到期的風(fēng)險(xiǎn)。

　　為緩解“專利懸崖”沖擊，默沙東開(kāi)發(fā)皮下劑型以提升患者依從性，并拓展早期癌癥輔助治療適應(yīng)癥；BMS則通過(guò)Opdivo聯(lián)合療法擴(kuò)大適應(yīng)癥矩陣；羅氏則聚焦PD-L1迭代升級(jí)及聯(lián)合靶向療法。

　　與此同時(shí)，為突破單一免疫療法安全性和耐藥性的局限性，中國(guó)藥企異軍突起，以康方生物、神州細(xì)胞為代表的企業(yè)在全球發(fā)起“雙靶點(diǎn)免疫療法”研發(fā)熱潮，試圖通過(guò)PD-(L)1與VEGF、CTLA-4、TIGIT等靶點(diǎn)聯(lián)用突破單藥響應(yīng)率不足30%的瓶頸。這一競(jìng)爭(zhēng)格局既加劇了市場(chǎng)內(nèi)卷，也加速了技術(shù)迭代。

　　二、PD-(L)1/VEGF雙抗群星閃耀

　　在PD-(L)1迭代研發(fā)浪潮的推動(dòng)下，兼具增效與減副潛力的“雙靶點(diǎn)免疫療法”逐漸成為突破單藥瓶頸的新焦點(diǎn)。其中，PD-(L)1/VEGF雙抗（包括PD-1/VEGF雙抗和PD-L1/VEGF雙抗）群星閃耀。

　　截至2025年3月17日，全球共有16款在研的PD-1/VEGF雙抗體產(chǎn)品，其中8款處于臨床前研究階段。進(jìn)入臨床I/II期、臨床II期、II/III期和上市階段的產(chǎn)品分別為3款、3款、1款和1款。

　　PD-L1/VEGF雙抗尚無(wú)獲批上市產(chǎn)品，全球19款在研產(chǎn)品中13款處于臨床前研究階段。

　　圖3 PD-(L)1/VEGF雙抗全球研發(fā)進(jìn)展

　　值得一提的是，上述處于臨床階段的PD-(L)1/VEGF管線大部分來(lái)自中國(guó)藥企。

　　康方生物的依沃西單抗（Ivonescimab，AK112，PD-1/VEGF雙抗）進(jìn)展最快，依沃西單抗為人源化IgG1-ScFv結(jié)構(gòu)的雙特異性單克隆抗體，采用Tetrabody雙特異性抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)設(shè)計(jì)出創(chuàng)新的四價(jià)結(jié)構(gòu)，可同時(shí)靶向PD-1和VEGF-A，發(fā)揮免疫和抗血管生成雙重治療作用。

　　2024年5月21日，依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑已獲中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

　　緊隨其后的是三生制藥研發(fā)的SSGJ-707，目前已開(kāi)展單藥一線治療PD-L1陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌、一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、一線晚期婦科腫瘤的II/III期臨床試驗(yàn)。

　　PD-L1/VEGF雙抗中，普米斯生物開(kāi)發(fā)的PM8002憑借獨(dú)特結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)成為全球首 款進(jìn)入III期注冊(cè)臨床階段的候選藥物。該分子采用人源化抗PD-L1單域抗體（VHH）通過(guò)柔性連接肽與經(jīng)Fc沉默突變改造的抗VEGF-A IgG1抗體骨架融合構(gòu)建，目前正推進(jìn)聯(lián)合化療用于三陰乳腺癌（TNBC）一線治療、聯(lián)用紫杉醇治療免疫治療失敗的小細(xì)胞肺癌（SCLC）以及聯(lián)合化療用于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的二線治療三項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床研究。

　　在同類雙抗研發(fā)中，宜明昂科開(kāi)發(fā)的palverafusp alfa（IMM2510）將VEGFR1-D2結(jié)構(gòu)域與PD-L1抗體進(jìn)行基因工程融合。這種創(chuàng)新設(shè)計(jì)不僅拓展了對(duì)VEGF-A等多配體的結(jié)合能力，其較小的分子量更有利于提升腫瘤組織滲透性。該分子通過(guò)增強(qiáng)的ADCC效應(yīng)強(qiáng)化抗腫瘤活性，目前針對(duì)晚期復(fù)發(fā)難治的軟組織肉瘤的II期臨床研究已正式啟動(dòng)。

　　三、雙抗出海：全球化競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)

　　隨著PD-(L)1/VEGF雙抗在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的市場(chǎng)潛力日益顯現(xiàn)，該靶點(diǎn)藥物的商業(yè)價(jià)值正驅(qū)動(dòng)全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的跨境合作熱潮。

　　自2022年12月康方生物自主研發(fā)的全球首 款PD-1/VEGF雙抗出海后，截至目前已有5款國(guó)產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗相繼出海。

　　表1 PD-(L)1/VEGF雙抗出海情況（部分）

　　數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、公開(kāi)數(shù)據(jù)整理

　　2023年11月，BioNTech以10.55億美元的價(jià)格引進(jìn)了普米斯生物的PD-L1/VEGF雙抗PM8002。

　　隨著依沃西單抗在中國(guó)的獲批，Summit再次盯準(zhǔn)了依沃西單抗巨大的全球商業(yè)化潛力，2024年6月，Summit與康方生物簽訂了依沃西單抗的補(bǔ)充許可協(xié)議，進(jìn)一步推進(jìn)依沃西單抗全球臨床進(jìn)展。

　　值得一提的是，2024 WCLC上披露的期中分析結(jié)果顯示，依沃西單抗相比帕博利珠單抗（K藥）顯著延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS），PD-1/VEGF雙抗依沃西（AK112）組的mPFS為11.14個(gè)月，帕博利珠組的mPFS則為5.8個(gè)月。

　　依沃西單抗成為全球首個(gè)且唯一在III期單藥頭對(duì)頭臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。

　　隨著2024年ASCO和ESMO會(huì)議上多項(xiàng)重磅臨床數(shù)據(jù)的披露，2024年下半年國(guó)產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗再次掀起了一波出海熱潮。

　　2024年8月，宜明昂科將旗下PD-L1/VEGFR抗體融合蛋白IMM2510大中華區(qū)以外的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利以0.5億美元首付款和超過(guò)20億美元里程碑付款授予Instil Bio。

　　2024年9月，宜明昂科與Instil Bio宣布了IMM2510/SYN-2510的全球開(kāi)發(fā)策略，重點(diǎn)布局NSCLC和TNBC領(lǐng)域的臨床開(kāi)發(fā)。

　　2024年11月，BioNTech宣布以8億美元預(yù)付款、1.5億美元里程碑收購(gòu)普米斯生物，以加速推進(jìn)其2023年11月獲授權(quán)的PD-L1/VEGF雙抗BNT327/PM8002在全球的臨床開(kāi)發(fā)。BNT327/PM8002成為BioNTech腫瘤免疫療法核心管線，在全球布局了多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)，其中一線和二線小細(xì)胞肺癌，以及一線三陰乳腺癌進(jìn)展較快。

　　2024年11月14日，默沙東以5.88億美元首付款、27億美元里程碑獲得禮新醫(yī)藥PD-1/VEGF雙抗LM-299的全球權(quán)益，有望加速LM-299的全球開(kāi)發(fā)。

　　至此，國(guó)產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗相繼完成出海，這一系列密集出海的舉動(dòng)，標(biāo)志著中國(guó)創(chuàng)新藥企已深度融入全球腫瘤免疫治療競(jìng)爭(zhēng)格局。

　　結(jié)語(yǔ)

　　PD-(L)1/VEGF雙抗以協(xié)同機(jī)制突破單藥局限，臨床數(shù)據(jù)與跨國(guó)合作印證其潛力。從依沃西擊敗Keytruda到BioNTech、默沙東重金布局，中國(guó)藥企正引領(lǐng)全球雙抗研發(fā)浪潮。這場(chǎng)技術(shù)迭代不僅重塑市場(chǎng)格局，更將開(kāi)啟實(shí)體瘤治療的新篇章。