全球首例PROTAC申報上市，靶向降解迎來新時代！

熱門推薦： PROTAC , 新藥上市申 , 乳腺癌患者 ,

來源：藥智網(wǎng)

2025-07-03

近日，ARVINAS與輝瑞宣布，已向美國FDA提交了Vepdegestrant的新藥上市申請，用于治療ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這是全球首個申報上市的PROTAC藥物。

近日，ARVINAS與輝瑞宣布，已向美國FDA提交了Vepdegestrant的新藥上市申請，用于治療ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這是全球首個申報上市的PROTAC藥物。

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）作為新一代靶蛋白降解分子，以精妙的"分子三明治"結(jié)構(gòu)重塑了藥物設計的邊界。PROTAC分子通過連接子，一端靶向目標靶蛋白，另一端結(jié)合E3泛素連接酶，給靶蛋白添加上泛素化標簽，巧妙利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白。

PROTAC因為其獨特的作用機制而成為創(chuàng)新藥研發(fā)的熱門研究方向，尤其是針對不可成藥的靶點，受到業(yè)界廣泛關注，被認為是突破當前小分子藥物研發(fā)瓶頸最有希望的新技術之一。

PROTAC介導的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的機制

圖1 PROTAC介導的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的機制圖片

來源：doi:10.3390/molecules28093698

歷史演進，

從實驗室探索到臨床突破

自2001年Crews團隊合成首個MetAP2降解PROTAC以來，該領域歷經(jīng)“肽基時代”到“全小分子革命”的范式轉(zhuǎn)變。早期基于多肽的PROTAC雖具靶向優(yōu)勢，卻因分子量過大、肽鍵不穩(wěn)定等缺陷，導致存在合成和純化等諸多問題。隨后研究者采取“全小分子”的PROTAC設計，“全小分子”PROTAC通過小分子配體去募集目標蛋白和E3泛素連接酶，快速靶向降解目標蛋白，并且分子有更好的穩(wěn)定性、細胞滲透性和可合成性。

2019年，Crews創(chuàng)立的公司ARVINAS開發(fā)的用于治療前列腺癌的雄激素受體PROTAC全球首次開展臨床試驗，由此開啟臨床轉(zhuǎn)化紀元。

如今，Vepdegestrant申報上市，標志著靶向蛋白降解技術從概念驗證走向臨床應用的重大突破。

藥智數(shù)據(jù)顯示，截至目前，除Vepdegestrant外，全球已有已有超過270款PROTAC新藥處于研發(fā)階段，其中33款正處于臨床階段，昭示著這一領域的蓬勃生機。

PROTAC藥物全球研發(fā)進展狀況

圖2 PROTAC藥物全球研發(fā)進展狀況數(shù)據(jù)

來源：藥智數(shù)據(jù)

代謝迷局，

PROTAC研發(fā)的隱秘挑戰(zhàn)

PROTAC雖然在成藥性方面具有眾多優(yōu)勢，但是基于新型的作用機制，完全采用小分子藥物的臨床前開發(fā)策略存在很多風險，2023年國際藥物開發(fā)創(chuàng)新與質(zhì)量聯(lián)盟(IQ)靶向蛋白降解劑小組做了一項調(diào)查，針對18家研發(fā)靶向蛋白降解藥物的企業(yè)，分析在臨床前開發(fā)階段大家公認的重要研發(fā)問題（圖3）。

全球PROTAC研發(fā)關鍵挑戰(zhàn)分布圖

圖3 全球PROTAC研發(fā)關鍵挑戰(zhàn)分布圖圖片

來源：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643

大部分企業(yè)認為理化性質(zhì)為重要研究內(nèi)容，并且均進行了評估研究；其余問題均與PROTAC的安全性研究有關，百分之七十五的企業(yè)認為PROTAC以及代謝物的脫靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企業(yè)沒有進行評估研究，可能是由于缺乏有效的評估方法，就像沙利度胺對胎兒的致畸性一樣，脫靶效應在非臨床毒性研究中不易檢測和跟蹤。

PROTAC的代謝特征以及代謝產(chǎn)物的研究比小分子的代謝研究更復雜，PROTAC結(jié)構(gòu)中的E3連接酶的種類、POI配體的穩(wěn)定性、linker的長度、連接位點以及剛?cè)嵝缘淖兓鶗绊慞ROTAC的代謝，因此研究PROTAC分子的代謝特征以及代謝產(chǎn)物時，不能簡單基于其各部分配體代謝特征的加合。

代謝解碼，

從實驗探索到智能預測

Goracci團隊2020年在《Journal of Medicinal Chemistry》的開創(chuàng)性研究揭示了PROTAC代謝的復雜圖景：連接子構(gòu)型、配體穩(wěn)定性、空間剛性等要素共同編織成精密代謝網(wǎng)絡。

研究顯示，縮短連接子長度或引入剛性結(jié)構(gòu)單元（如聯(lián)苯基團）可顯著提升代謝穩(wěn)定性，這一發(fā)現(xiàn)與optADMET成藥性預測平臺的算法推演高度吻合（圖4）。該平臺通過深度學習模型，可以預測代謝穩(wěn)定性以及代謝產(chǎn)物和產(chǎn)物比例等關鍵參數(shù)。

optADMET平臺對連接子結(jié)構(gòu)優(yōu)化的代謝穩(wěn)定性預測