近日，復(fù)星醫(yī)藥和梯瓦達(dá)成戰(zhàn)略合作，復(fù)星醫(yī)藥獲得后者PD-1/IL-2療法TEV-56278在中國（包括港澳臺地區(qū)）以及特定東南亞國家的獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化許可，梯瓦則保留TEV-56278在全球其他地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權(quán)利。此次合作，雙方將共享臨床開發(fā)數(shù)據(jù)，加速這一創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)展。

高效低毒

       TEV-56278是一款處于研發(fā)階段的創(chuàng)新腫瘤免疫治療藥物，其核心技術(shù)源于梯瓦自主研發(fā)的ATTENUKINE技術(shù)平臺。這一技術(shù)通過全新作用機(jī)制，有望實現(xiàn)高效低毒的治療效果。

       傳統(tǒng)高劑量IL-2療法雖對部分晚期腎癌和黑色素瘤有效，但其嚴(yán)重的血管滲漏綜合征、低血壓等毒性反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用。

       TEV-56278是一種抗PD-1抗體-細(xì)胞因子融合蛋白，通過ATTENUKINE技術(shù)平臺，選擇性地將減毒的白細(xì)胞介素-2(IL-2)遞送至腫瘤微環(huán)境內(nèi)表達(dá)PD-1的T細(xì)胞，在增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性的同時，同時最大限度地降低毒性。

       目前，TEV-56278正處于1期臨床試驗階段，開發(fā)適應(yīng)癥涵蓋黑色素瘤等多種癌癥類型。

抗腫瘤新戰(zhàn)場

       PD-1單抗是腫瘤免疫治療的里程碑藥物，已深刻改寫癌癥的治療格局，但隨著臨床應(yīng)用的推進(jìn)，其局限性也逐漸顯現(xiàn)，例如耐藥性、冷腫瘤響應(yīng)不足等問題。

       IL-2是調(diào)控免疫細(xì)胞殺傷作用的重要細(xì)胞因子，主要由抗原活化的CD4+T細(xì)胞分泌產(chǎn)生。IL-2可以促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活和增殖，誘導(dǎo)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)CTL、LAK等多種殺傷細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能，是腫瘤治療領(lǐng)域的潛在靶點。

       然而，IL-2作為藥物分子時有明顯的缺點。例如，高劑量IL-2藥物雖對腎癌、黑色素瘤有效，但是也能引發(fā)血管滲漏綜合征、低血壓等嚴(yán)重毒性，臨床應(yīng)用受到極大限制。

       PD-1/IL-2藥物是一類創(chuàng)新的雙功能分子，一方面阻斷PD-1免疫檢查點通路，解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，另一方面通過IL-2的局部釋放，增強(qiáng)腫瘤浸潤性T細(xì)胞的增殖與活化，減少全身免疫激活毒性，實現(xiàn)精準(zhǔn)增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)目前進(jìn)入臨床階段的PD-1/IL-2療法有9款，以融合蛋白為主，至今尚無上市產(chǎn)品。其中信達(dá)生物的IBI363與再生元的REGN10597臨床進(jìn)度靠前。

       IBI363是由信達(dá)生物自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)PD-1/IL-2α-bias雙特異性融合蛋白，同時具有阻斷PD-1/PD-L1通路和激活I(lǐng)L-2通路兩項功能。IBI363的IL-2臂經(jīng)過設(shè)計改造，保留了其對IL-2Rα的親和力，但削弱了對IL-2Rβ和IL-2Rγ的結(jié)合能力，以此降低毒性；而PD-1結(jié)合臂可以同時實現(xiàn)對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。由于新激活的腫瘤特異性T細(xì)胞同時表達(dá)PD-和IL-2α，這一差異性策略可以更精確和有效地實現(xiàn)對該T細(xì)胞亞群的靶向和激活。

       在今年的ASCO年會上，IBI363在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤三項免疫耐藥及冷腫瘤中，報道了令人鼓舞的1/2期臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)十分驚艷，顯示了其在耐藥及冷腫瘤中的顯著療效。

       · 免疫耐藥的鱗狀非小細(xì)胞肺癌：3 mg/kg劑量組中客觀緩解率（ORR）達(dá)36.7%，疾病控制率（DCR）90.0%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）9.3個月；

       · 免疫耐藥的野生型肺腺癌：3 mg/kg劑量組中ORR為24.0%，DCR 76.0%，中位PFS 5.6個月；

       · 單藥治療晚期結(jié)直腸癌：中位總生存期（OS）數(shù)據(jù)優(yōu)異，達(dá)到16.1個月，相較標(biāo)準(zhǔn)治療的過往研究數(shù)據(jù)（6.4-9.3個月）有顯著延長。亞組分析顯示，無論是否有肝轉(zhuǎn)移，患者均顯示出優(yōu)異的OS，提示顯著臨床獲益；

       · 聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌：cORR為15.1%，DCR為61.6%，PFS達(dá)4.7個月。

       再生元開發(fā)的REGN10597是一款PD-1靶向的受體遮蔽IL-2的免疫細(xì)胞因子，該藥物以PD-1單抗（IgG4亞型，鉸鏈區(qū)固定）為載體，通過Fc段C端連接兩個野生型IL-2分子，關(guān)鍵創(chuàng)新為引入IL-2受體α亞基（IL-2Rα）的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域作為掩蔽域，覆蓋IL-2的活性位點，減少其與非目標(biāo)細(xì)胞（如外周Treg細(xì)胞或正常組織）的結(jié)合，從而降低全身毒性。

       臨床前研究顯示，REGN10597作為單一藥物以及與PD-1或PD-L1阻斷抗體組合均顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤功效。目前處于黑色素瘤的臨床1/2期研究階段。

       恒瑞醫(yī)藥的SHR-5495、科弈藥業(yè)的KY-0118等國產(chǎn)PD-1/IL-2藥物處于臨床1期。

緊跟前沿

       近年來，復(fù)星醫(yī)藥通過自主研發(fā)+全球合作策略，先后布局了CAR-T細(xì)胞療法、mRNA技術(shù)等前沿領(lǐng)域，此次引進(jìn)TEV-56278，是其在抗體融合蛋白領(lǐng)域的重要布局。

       全球第二款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品Yescarta于2017年10月獲美國FDA批準(zhǔn)上市。后來，復(fù)星凱瑞引進(jìn)美國Kite（吉利德旗下）的Yescarta技術(shù)，進(jìn)行本土化生產(chǎn)，2021年阿基侖賽注射液獲NMPA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，成為中國首個獲批的CAR-T療法。

       FKC889是復(fù)星凱特從Kite引進(jìn)的另一款CAR-T細(xì)胞治療藥物，也是復(fù)星凱特在血液腫瘤領(lǐng)域的第二款CAR-T細(xì)胞治療藥物。目前，F(xiàn)KC889針對復(fù)發(fā)或難治性成人前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的適應(yīng)癥已在中國進(jìn)入橋接臨床試驗階段。2020年7月和12月，Brexucabtagene autoleucel（FKC889）分別獲得美國FDA和歐洲藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，成為首個用于治療R/R MCL成人患者的CAR-T療法。

       為鞏固在細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)先地位并深化合作，復(fù)星醫(yī)藥于2024年9月13日宣布，擬以現(xiàn)金2700萬美元（約合2億元人民幣）受讓Kite Pharma持有的復(fù)星凱特50%股權(quán)。交易完成后，復(fù)星醫(yī)藥將全資控股復(fù)星凱特（持股100%），為推進(jìn)更多適應(yīng)癥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

       在抗體藥物領(lǐng)域，復(fù)星醫(yī)藥已形成覆蓋單抗、雙抗及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的梯次化管線：

       斯魯利單抗是全球首個獲批用于一線治療小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑，其獨特之處在于與PD-1的親和力更強(qiáng)、解離速度更慢，能更強(qiáng)勁、持久地激活T細(xì)胞。

       基于在肺癌、食管癌、腸癌等領(lǐng)域的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)，斯魯利單抗已獲《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》《CSCO食管癌診療指南》《CSCO結(jié)直腸癌診療指南》及《CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)用指南》等多部權(quán)威指南推薦。

       HLX22是一款靶向HER2的創(chuàng)新型單克隆抗體，已于2025年獲得美國FDA和歐盟委員會授予的孤兒藥資格認(rèn)定，用于胃癌的治療。

       HLX22結(jié)合HER2胞外亞結(jié)構(gòu)域IV的表位與曲妥珠單抗不同，可與之同時結(jié)合HER2，顯著促進(jìn)HER2二聚體（同源及HER2/EGFR異源二聚體）的內(nèi)吞與降解，將HER2內(nèi)吞效率提高40%～80%，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的受體阻斷效果。2期臨床研究結(jié)果顯示，在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上加用HLX22，可提高HER2陽性胃/胃食管結(jié)合部癌患者一線治療的生存期和抗腫瘤反應(yīng)，且安全性可控，有望重塑晚期胃癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

       HLX43是一款靶向PD-L1的新型ADC候選藥物，由全人源IgG1抗PD-L1抗體與創(chuàng)新連接子-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（Topo I）荷載偶聯(lián)而成，藥物抗體比約為8。HLX43兼具精準(zhǔn)殺傷與免疫激活雙重機(jī)制：其毒素經(jīng)靶點介導(dǎo)內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞或通過腫瘤微環(huán)境中的旁觀者效應(yīng)釋放，阻斷DNA復(fù)制誘導(dǎo)凋亡；同時，其PD-L1靶向抗體可激活免疫調(diào)節(jié)，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

       HLX43的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，在2.0mg/kg每三周一次給藥劑量下，晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)研究者評估的ORR為38.1%，即使在四線及以上治療的難治性NSCLC患者中，ORR仍達(dá)38.5%。

       目前HLX43已進(jìn)入2期臨床，廣泛探索其在非小細(xì)胞肺癌、胸腺鱗癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌、宮頸癌、鼻咽癌等實體瘤中的單藥療效。此外，評估HLX43聯(lián)用斯魯利單抗（ADC+IO組合）治療實體瘤療效與安全性的1b/2期臨床試驗也正在進(jìn)行中。

結(jié)語

       TEV-56278獨特的靶向遞送機(jī)制已展現(xiàn)出高效低毒的治療潛力，另外憑借復(fù)星醫(yī)藥在大中華區(qū)及東南亞市場的資源整合能力，將為該藥物的臨床開發(fā)路徑與商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)搭建提供堅實支撐。期待這款藥物臨床推進(jìn)順利，成為復(fù)星醫(yī)藥在腫瘤免疫領(lǐng)域的又一款重要產(chǎn)品。

參考資料：

1、各公司官網(wǎng)、官微

2、天風(fēng)證券