近日，強(qiáng)生備受矚目的bota-vec療法在三期臨床試驗(yàn)中折戟，使其重重跌在了AAV基因治療的高光舞臺(tái)上。

       1.三期臨床失敗

       近日，在基因治療領(lǐng)域高歌猛進(jìn)的強(qiáng)生近日遭遇重大挫折。其備受期待的AAV基因療法bota-vec在治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）的III期LUMEOS研究中，未能達(dá)到改善患者視覺導(dǎo)航能力的主要終點(diǎn)。這一結(jié)果不僅使這款曾獲FDA快速通道、孤兒藥雙重認(rèn)證的明星療法前途未卜，更給基因治療領(lǐng)域敲響警鐘。

       作為潛在同類首 創(chuàng)的針對(duì)XLRP的基因療法，bota-vec采用腺相關(guān)病毒載體遞送視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調(diào)節(jié)劑（RPGR）基因，旨在修復(fù)導(dǎo)致該疾病的基因缺陷。XLRP作為一種主要影響男性兒童的罕見遺傳眼病，以進(jìn)行性光感受器退化為特征，最終導(dǎo)致完全失明。目前全球約有數(shù)十萬名患者亟需有效療法，bota-vec的臨床失利使這一群體再度陷入治療困境。

       回溯該療法的研發(fā)歷程，強(qiáng)生與MeiraGTx的戰(zhàn)略合作曾被視為行業(yè)典范。2023年12月下旬，強(qiáng)生豪擲4.15億美元完成對(duì)bota-vec的全球權(quán)益收購，其中包含6500萬美元首付款。然而III期臨床數(shù)據(jù)公布后，MeiraGTx股價(jià)應(yīng)聲下跌11.03%，這起“雙贏”交易正面臨價(jià)值重估。

       LUMEOS III研究共納入95例患者（含少數(shù)女性患者），其中58名患者接受了低劑量或高劑量的bota-vec，在對(duì)所有接受bota-vec治療的患者的匯總分析中，該試驗(yàn)的患者在視覺上通過虛擬迷宮的能力改善的主要終點(diǎn)未達(dá)預(yù)期，但在視網(wǎng)膜敏感度等次要指標(biāo)上的積極趨勢，暗示著該療法或許存在靶點(diǎn)有效性。目前強(qiáng)生正在分析全部數(shù)據(jù)，同時(shí)評(píng)估戰(zhàn)略方案和后續(xù)計(jì)劃。

       2.MNC紛紛退出

       基因治療曾被譽(yù)為“醫(yī)學(xué)的未來”，但現(xiàn)實(shí)遠(yuǎn)比理想骨感。近年來，各大MNC在AAV基因治療領(lǐng)域的退出潮引發(fā)了行業(yè)關(guān)注。

       2021年5月，渤健針對(duì)XLRP的基因療法XIRIUS在II/III期試驗(yàn)中失敗，盡管該療法通過AAV8載體遞送RPGR基因以修復(fù)突變，但患者視力未顯著改善，導(dǎo)致其收購Nightstar Therapeutics后的戰(zhàn)略布局受挫。

       無獨(dú)有偶，武田也在2023年終止與JCR制藥的AAV基因治療合作，并砍掉18項(xiàng)早期管線，將資源轉(zhuǎn)向腫瘤、神經(jīng)疾病等核心領(lǐng)域。其決策背后是凈利潤腰斬（2024年降至1441億日元）及專利到期壓力，迫使公司聚焦短期收益明確的項(xiàng)目。

       2025年2月，輝瑞同樣停止了其B型血友病基因療法Beqvez的開發(fā)和商業(yè)化。這款療法于2024年4月獲批，定價(jià)350萬美元，但上市10個(gè)月無患者接受商業(yè)治療。2024年底，輝瑞還終止了與Sangamo合作的A型血友病基因療法giroctocogene fitelparvovec的研發(fā)。短短一年內(nèi)，這家制藥巨頭徹底退出了基因治療領(lǐng)域。

       輝瑞并非孤例。幾乎在同一時(shí)間，羅氏對(duì)其2019年豪擲43億美元收購的基因治療公司Spark Therapeutics進(jìn)行“根本性重組”，裁掉337名員工，剩余團(tuán)隊(duì)并入母公司。Vertex制藥則公開宣布，未來不再使用AAV（腺相關(guān)病毒）作為基因治療的遞送載體，理由是免疫原性風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性。

       更令人唏噓的是藍(lán)鳥生物的命運(yùn)。這家曾經(jīng)風(fēng)光無限的基因治療先驅(qū)，股價(jià)在2018年一度飆升至每股230美元，市值逼近300億美元。然而，由于產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)展緩慢、治療費(fèi)用高昂（如Zynteglo定價(jià)280萬美元）以及安全性爭議，公司最終在2025年2月以2900萬美元的“白菜價(jià)”被私募巨頭凱雷（Carlyle）收購。

       3.何去何從？

       自20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)以來，腺相關(guān)病毒（AAV）憑借其低致病性、長期表達(dá)潛力和組織靶向性等優(yōu)勢，逐漸成為基因治療領(lǐng)域的核心載體工具。2012年，全球首個(gè)AAV基因療法Glybera在歐盟獲批，標(biāo)志著這一技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的重大突破。

       截至2025年，全球已有9款A(yù)AV療法獲批上市，覆蓋罕見遺傳病、血液系統(tǒng)疾病及眼科疾病等多個(gè)領(lǐng)域。

       在已上市藥物中，諾華針對(duì)SMA的AAV基因藥物Zolgensma，在2021年實(shí)現(xiàn)了約13.51億美元的銷售額，并在隨后幾年均保持超10億美元的年銷售額，成為首 款該類別的重磅藥物。

       在國內(nèi)，2025年4月信念醫(yī)藥信玖凝的獲批，不僅填補(bǔ)了國內(nèi)體內(nèi)基因療法的空白，更將中國推入全球基因治療第一梯隊(duì)。然而，隨著技術(shù)瓶頸的暴露、新興遞送系統(tǒng)的崛起以及產(chǎn)業(yè)格局的劇變，AAV基因療法正面臨前所未有的挑戰(zhàn)與轉(zhuǎn)型壓力。

       表1 全球獲批上市的AAV基因療法

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理

       過去十年，AAV基因療法經(jīng)歷了快速的技術(shù)迭代與產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。全球范圍內(nèi)，針對(duì)AAV衣殼蛋白的定向進(jìn)化、組織特異性啟動(dòng)子優(yōu)化以及規(guī)?；a(chǎn)工藝的改進(jìn)，顯著提升了其安全性與遞送效率。在中國，政策支持與資本涌入催生了超過50家AAV基因療法企業(yè)，截至2025年4月已有50款藥物獲批IND，部分管線進(jìn)入III期臨床。

       然而，這種繁榮背后潛藏著技術(shù)路線的根本性矛盾，AAV面臨著包括免疫原性導(dǎo)致的預(yù)存抗體問題、最大4.7kb的基因載荷限制，以及高昂的病毒載體生產(chǎn)成本的固有缺陷，隨著臨床試驗(yàn)規(guī)模的擴(kuò)大逐漸暴露。

       AAV的局限性為新型遞送技術(shù)提供了發(fā)展契機(jī)。以脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、聚合物載體和外泌體為代表的非病毒遞送系統(tǒng)，憑借其低免疫原性、大載荷能力和可重復(fù)給藥優(yōu)勢，迅速獲得行業(yè)關(guān)注。

       mRNA疫苗在新冠大流行中的成功驗(yàn)證了LNP技術(shù)的臨床可行性，其規(guī)模化生產(chǎn)成本低，形成強(qiáng)大的示范效應(yīng)。數(shù)據(jù)顯示，到2028年，AAV在基因治療管線中的占比可能從當(dāng)前的41%降至20%，而LNP和聚合物載體的占比將從6%躍升至28%。這種技術(shù)路線的轉(zhuǎn)移已同步體現(xiàn)在企業(yè)戰(zhàn)略調(diào)整中，Vertex逐步將重心轉(zhuǎn)向CRISPR細(xì)胞療法，并與Orna合作開發(fā)環(huán)狀RNA-LNP平臺(tái)；國內(nèi)頭部企業(yè)也開始布局mRNA-LNP聯(lián)合基因編輯技術(shù)，試圖繞過AAV的專利壁壘。

       基因治療正站在從“技術(shù)狂熱”到“理性發(fā)展”的歷史節(jié)點(diǎn)。一方面，AAV療法開發(fā)者需突破現(xiàn)有技術(shù)框架，例如通過工程化衣殼降低免疫原性、開發(fā)分裂載體解決載荷限制，或建立模塊化生產(chǎn)平臺(tái)降低成本；另一方面，企業(yè)必須重新評(píng)估適應(yīng)癥選擇策略，從超罕見病轉(zhuǎn)向患者基數(shù)更大的疾病領(lǐng)域，并通過臨床研究數(shù)據(jù)驗(yàn)證長期療效。

       4.結(jié)語

       強(qiáng)生的挫敗，折射出AAV基因療法黃金時(shí)代的陣痛，基因治療的未來，或許不再獨(dú)屬于AAV，但這場探索仍將書寫醫(yī)學(xué)的下一篇章。

       參考資料：

       1.藥智數(shù)據(jù)

       2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-gene-therapy-fails-improve-visual-navigation-late-stage-rare-eye-disease-trial

       3.各大企業(yè)官網(wǎng)、各種公開資料等