近日，Nuvation Bio公司研發(fā)的Ibtrozi（taletrectinib，他雷替尼）獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。
該藥是一款高選擇性、新一代口服ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。在關(guān)鍵試驗中，Ibtrozi展現(xiàn)出了高應(yīng)答率和持久的療效，而且具有穿透血腦屏障的能力，加之明確且可控的安全性特征，有望成為此類肺癌靶向治療的新標(biāo)準(zhǔn)。
值得注意的是，該藥已于2024年12月在中國獲批上市，用于一線及二線治療ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，由信達(dá)生物負(fù)責(zé)商業(yè)化。
潛在BIC療法
肺癌是全球癌癥死亡的主要原因。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型之一，占診斷的84%。所有NSCLC患者中，ROS1融合的發(fā)生率為1-2%，多見于肺腺癌；東亞人群中略高，為2-3%。
此前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多款酪氨酸激酶抑制劑用于治療ROS1陽性晚期NSCLC患者，包括輝瑞的Xalkori（克唑替尼）、羅氏的Rozlytrek（恩曲替尼）、BMS的Augtyro（瑞普替尼）。
圖1 美國FDA批準(zhǔn)的ROS1抑制劑圖片
來源：正大制藥訂閱號
盡管ROS1融合僅占非小細(xì)胞肺癌的1-2%（美國年新診約3000例），但競爭格局已然白熱化。目前，輝瑞的第一代ALK抑制劑Xalkori因療效局限逐漸淡出市場，羅氏的Rozlytrek與BMS的Augtyro是市場主力。
Ibtrozi上市將與三大巨頭的明星產(chǎn)品展開廝殺。但I(xiàn)btrozi仍有破局優(yōu)勢，具備BIC潛力。
腦轉(zhuǎn)移克星：腦部是ROS1肺癌最常見的進(jìn)展部位，Ibtrozi可穿透血腦屏障，在關(guān)鍵臨床試驗中顯示：初治患者顱內(nèi)緩解率為73%，經(jīng)治患者顱內(nèi)緩解率為63%（15/24例）。
安全性良好：BMS的Augtyro雖療效強(qiáng)勁，卻因頭暈、認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)（CNS）副作用影響用藥體驗和劑量優(yōu)化。Ibtrozi對ROS1靶點選擇性更高，標(biāo)簽中無中樞神經(jīng)安全警告，安全性優(yōu)勢顯著。但I(xiàn)btrozi需警惕QT間期延長的心臟風(fēng)險。
長生存數(shù)據(jù)驚艷：Ibtrozi在中國開展的Trust-I試驗和全球范圍內(nèi)開展的Trust-II試驗這兩項單臂研究中展現(xiàn)出高緩解率及持久臨床獲益。
經(jīng)治患者：taletrectinib在TRUST-I和TRUST-II研究中的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）分別為52%和62%。中位緩解持續(xù)時間（mDOR）13.2個月（Trust-I）。
初治患者：taletrectinib在TRUST-I和TRUST-II研究中的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）分別為90%和85%。而此前的早期匯總分析顯示，患者中位緩解持續(xù)時間（DOR）達(dá)44.2個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)45.6個月（近4年）。對比百時美施貴寶瑞普替尼的DOR為34個月和PFS為35.7個月，Ibtrozi在持久性上展現(xiàn)出更優(yōu)潛力。
小市場催生“10億美元炸彈”
追溯taletrectinib的研發(fā)歷程，頗具傳奇色彩。
Taletrectinib最初由第一三共開發(fā)。2018年，葆元醫(yī)藥與第一三共達(dá)成合作，獲得該藥全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。2021年6月，信達(dá)生物與葆元醫(yī)藥簽訂了獨家許可協(xié)議，獲得大中華區(qū)共同開發(fā)和商業(yè)化taletrectinib的權(quán)益。而在2024年3月，Nuvation Bio又收購了葆元醫(yī)藥并囊獲該療法大中華區(qū)之外的開發(fā)權(quán)益。
在國內(nèi)，他雷替尼已獲得NMPA批準(zhǔn)用于經(jīng)ROS1-TKI治療后進(jìn)展的ROS1陽性NSCLC成人患者和一線治療未經(jīng)ROS1-TKI治療的ROS1陽性NSCLC患者，商品名達(dá)伯樂。
此次Ibtrozi在美國獲批上市，是其商業(yè)化路上的又一里程碑。據(jù)Nuvation Bio估計，美國每年新診斷的ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌病例約為3000例。盡管覆蓋人群較小，但分析師仍預(yù)測Ibtrozi峰值銷售將超10億美元，躋身“重磅炸彈”行列。
一方面，Ibtrozi藥物本身具備BIC優(yōu)勢。
另一方面，指南更新為Ibtrozi帶來了機(jī)遇。過去，患者確診肺癌后常先接受PD-1免疫治療+化療，等基因檢測結(jié)果（需2-3周）出來顯示ROS1陽性時，很多人不愿再換藥，這嚴(yán)重限制了靶向藥使用。今年1月，美國權(quán)威NCCN指南更新，明確禁止對ROS1陽性患者使用免疫治療，為Ibtrozi上市掃清了關(guān)鍵障礙。
另外，Nuvation Bio的實控人David Hung也是一個傳奇人物，其曾經(jīng)創(chuàng)立Medivation，并在2016年以140億美元天價賣給輝瑞，締造生物醫(yī)藥史經(jīng)典并購案。
David Hung的二次創(chuàng)業(yè)，帶著Ibtrozi殺回抗癌藥戰(zhàn)場，正面叫板老東家輝瑞，同時挑戰(zhàn)百時美施貴寶和羅氏兩大巨頭，能否在ROS1市場殺出重圍？
結(jié)語
在我國非小細(xì)胞肺癌患者中，ROS1融合陽性的發(fā)生頻率相對更高一些，為2%-3%，但競爭也更為激烈。除了前文提及的克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、他雷替尼都已在國內(nèi)獲批，還有本土自研品種共同競爭ROS1肺癌市場。
正大天晴的安奈克替尼于2024年4月獲NMPA批準(zhǔn)上市，是首個獲批用于ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的國產(chǎn)靶向藥，并于2024年11月納入最新版國家醫(yī)保目錄。其注冊研究數(shù)據(jù)顯示，安奈克替尼在總體人群ORR達(dá)81.08%，mPFS延長至17.25個月，24個月總生存率達(dá)82.18%。
在肺癌這個千億級市場，ROS1陽性患者雖是小眾群體，但小市場也大有可為，如果能做出優(yōu)效性，滿足迫切的臨床需求，也能成為“重磅炸彈”。
參考來源：
1.https://www.fiercepharma.com/pharma/david-hung-nuvation-bio-wins-fda-approval-ibtrozi-challenge-pfizer-bms-and-roche-lung-cancer
2.https://mp.weixin.qq.com/s/4WWlBoQm8n4Wec7rdgMugw
3.https://mp.weixin.qq.com/s/rthsSocMqcAayfs-kbOZYw
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