2025年7月7日，全球遺傳性血管性水腫（HAE）治療領域迎來里程碑時刻！KalVista Pharmaceuticals研發(fā)的Sebetralstat（Ekterly）獲FDA批準上市，成為首個用于HAE急性發(fā)作按需治療的口服藥物。

       注射時代

       目前，全球已有 5 款藥物獲批用于 HAE 急性發(fā)作的治療，分別是達那 唑（賽諾菲）、Berinert（CSL）、艾替班特（武田 / 賽諾菲）、艾卡拉肽（武田 / 賽諾菲）、Ruconest（Pharming）。然而，這些藥物均為靜脈注射或皮下注射制劑。

       注射給藥方式雖然能夠使藥物快速進入血液循環(huán)，發(fā)揮治療作用，但也存在諸多痛點。在使用場景上，注射給藥往往需要在專業(yè)的醫(yī)療環(huán)境下，由醫(yī)護人員進行操作，或者需要他人協(xié)助。這對于 HAE 患者來說，在急性發(fā)作時，可能無法及時獲得專業(yè)的注射服務，從而延誤治療時機。例如，患者在外出旅行、工作或生活中突然發(fā)作，很難立即找到合適的場所和人員進行注射。

       從操作便捷性來看，注射過程相對復雜，需要嚴格的無菌操作和正確的注射技巧。對于 HAE 患者，在急性發(fā)作時，身體不適且情緒緊張，自身難以完成注射操作。

       另外，注射還可能帶來一些不良反應，如注射部位疼痛、紅腫、硬結(jié)，以及感染等風險。長期頻繁注射還可能導致局部組織損傷、脂肪萎縮等問題。這些不良反應不僅增加了患者的痛苦，還可能影響患者對治療的依從性。

       患者依從性也是一個重要問題。對于需要頻繁用藥的 HAE 患者來說，長期的注射治療可能會給患者帶來心理壓力和身體負擔，導致患者對治療的依從性下降。一些患者可能會因為害怕注射疼痛、擔心不良反應或覺得注射不便等原因，而減少用藥次數(shù)或中斷治療，從而影響治療效果。

       賽諾菲、武田（通過收購 Shire）、CSL Behring、Pharming 等大型跨國藥企憑借這些注射產(chǎn)品，占據(jù)了主要的 HAE 治療市場份額，形成了相對穩(wěn)定的競爭格局。盡管這些藥物在一定程度上能夠有效治療 HAE 急性發(fā)作，但注射給藥方式所帶來的種種局限，構(gòu)成了巨大的未滿足臨床需求和患者體驗痛點，亟待更優(yōu)的解決方案來打破這一局面。

       口服破局

       在 HAE 治療領域，長期以來注射給藥的主導地位終于被打破，KalVista 公司研發(fā)的 Sebetralstat 橫空出世，帶來了革命性的改變。2025 年 7 月 7 日，KalVista Pharmaceuticals 宣布 Sebetralstat（商品名：Ekterly）獲 FDA 批準上市，用于治療 12 歲及以上兒童和成人患者的遺傳性血管性水腫（HAE）急性發(fā)作，它成為第一個獲批用于按需治療 HAE 的口服藥物 。

       Sebetralstat 是一種新型口服血漿激肽釋放酶（PKK）抑制劑。HAE 的發(fā)病機制主要是由于 C1 酯酶抑制劑（C1INH）蛋白缺乏或功能障礙，導致 PKK - 激肽系統(tǒng)過度激活，進而引發(fā)全身組織腫脹。Sebetralstat 正是通過抑制這一過度激活的系統(tǒng)，減少組織腫脹的發(fā)生，從而達到治療 HAE 的目的。

       其關鍵的 III 期 KONFIDENT 研究數(shù)據(jù)令人矚目。在癥狀緩解時間方面，Sebetralstat（300mg 和 600mg）組的癥狀緩解開始時間顯著快于安慰劑組，分別為 1.61h 和 1.79h，而安慰劑組為 6.72h 。在發(fā)作嚴重程度降低時間上，Sebetralstat 組也快于安慰劑組（9.27h vs 7.75h vs >12h）。并且，Sebetralstat 組癥狀完全消退的時間也更快，300mg 和 600mg 劑量組 24h 內(nèi)癥狀完全消退的患者比例分別為 42.5% 和 49.5%，安慰劑組為 27.4% 。在更貼近真實世界的 KONFIDENT-S 開放標簽擴展試驗中，截至 2024 年 9 月，患者在發(fā)作后中位數(shù) 10 分鐘內(nèi)即可使用 Sebetralstat 進行治療。最新數(shù)據(jù)還顯示，對于涉及喉部、腹部的發(fā)作以及接受長期預防治療患者的突破性發(fā)作，癥狀開始緩解的中位數(shù)時間為 1.3 小時。

       “口服按需” 的治療模式帶來了諸多顛覆性的價值。從患者自主性角度來看，患者可以隨身攜帶藥物，在急性發(fā)作時隨時服用，無需依賴他人或特定的醫(yī)療場所，極大地增強了患者對疾病的自我管理能力。這對于提高患者的生活質(zhì)量有著顯著的意義，患者不再需要時刻擔憂發(fā)作時無法及時獲得治療，能夠更加自由地參與日常生活和社交活動?？焖夙憫毙园l(fā)作也是一大優(yōu)勢，中位10 分鐘的等待用藥時間，相較于以往尋找注射場所和人員的過程，大大縮短了治療的延誤時間，使患者能夠在發(fā)作初期就及時得到藥物治療，有效減輕癥狀和降低嚴重并發(fā)癥的風險。

       與現(xiàn)有的注射藥物相比，Sebetralstat 的定位明確，它既可以直接替代現(xiàn)有的急性發(fā)作注射治療藥物，為患者提供一種更為便捷的選擇；也可以作為補充，與其他治療方式聯(lián)合使用。在一些患者對注射治療存在恐懼、依從性差或者在無法及時獲得注射治療的情況下，Sebetralstat 的口服劑型就成為了理想的替代方案 。

       預防戰(zhàn)場

       在 HAE 治療領域，除了 KalVista 公司在急性發(fā)作治療方面取得突破外，BioCryst 公司也憑借其口服藥物 Berotralstat（商品名：Orladeyo）在預防領域占據(jù)了重要地位。

       BioCryst 是一家全球性的生物技術公司，致力于改善補體介導疾病和其他罕見疾病患者的生活。Berotralstat 是一種口服的血漿激肽釋放酶抑制劑，主要用于預防 12 歲以上成人和兒科患者的遺傳性血管性水腫發(fā)作 。其作用機制是通過抑制血漿激肽釋放酶的活性，阻斷其將高分子量激肽原裂解為緩激肽的過程，從而減少因緩激肽增多導致的血管通透性增加和組織水腫，降低 HAE 發(fā)作的頻率和嚴重程度。

       在 Sebetralstat 獲批之前，Berotralstat 是全球唯一獲批的口服 HAE 治療藥物，不過它僅用于預防 HAE 發(fā)作。從市場格局來看，BioCryst 在口服預防藥物領域處于相對獨立的地位，在一定程度上填補了 HAE 預防治療的空白。然而，它也存在一定的局限性。盡管 Berotralstat 能夠顯著減少患者的發(fā)作次數(shù)，如在關鍵的 3 期 APeX - 2 試驗中，Berotralstat（150mg，每日 1 次）可顯著減少患者 24 周內(nèi) HAE 發(fā)作次數(shù)，并且這種效果持續(xù)至第 48 周，完成 48 周試驗的患者的 HAE 發(fā)作頻率從基線平均 2.9 次 / 月，降至平均 1 次 / 月 。但大多數(shù) HAE 患者在長期預防治療后，仍會在不可預測的情況下發(fā)作，并且需要接受按需治療藥物治療。這意味著單純的預防治療無法完全滿足 HAE 患者的需求，患者在接受 Berotralstat 預防治療的同時，仍需有應對急性發(fā)作的有效手段。

       與主要用于急性發(fā)作按需治療的 Sebetralstat 相比，Berotralstat 和 Sebetralstat 在治療策略上存在本質(zhì)差異，這也決定了它們之間并非競爭關系，而是具有潛在的互補性。未來，可能會出現(xiàn)這樣一種治療模式：部分患者采用 “Berotralstat 長期預防 + Sebetralstat 按需應對突破性發(fā)作” 的組合策略。這種組合策略能夠充分發(fā)揮兩種藥物的優(yōu)勢，既通過長期預防減少發(fā)作次數(shù)，又能在急性發(fā)作時及時有效地進行治療，為患者提供更全面、更個性化的治療方案，進一步改善患者的生活質(zhì)量和疾病管理效果。

       巨頭應對與未來戰(zhàn)場

       Sebetralstat 的獲批上市，無疑在 HAE 治療領域投下了一顆重磅炸彈，對現(xiàn)有的巨頭格局產(chǎn)生了巨大的沖擊 。賽諾菲、武田、CSL、Pharming 等公司，長期憑借注射類 HAE 治療藥物占據(jù)著主要市場份額，但 Sebetralstat 口服按需治療的優(yōu)勢，使其在市場競爭中脫穎而出，成為這些巨頭不可忽視的競爭對手。

       口服藥物的便捷性是其最大的競爭優(yōu)勢，這將顯著分流注射藥物的市場份額?；颊邔τ谥委煼绞降倪x擇，往往會受到便捷性的影響，尤其是在 HAE 這種需要隨時應對急性發(fā)作的疾病中，口服藥物能夠讓患者更加自主地進行治療，減少對醫(yī)療場所和專業(yè)人員的依賴，這對于提高患者的生活質(zhì)量和治療依從性具有重要意義。面對這一挑戰(zhàn)，這些巨頭藥企需要重新評估其產(chǎn)品組合和市場策略。降價可能是一種應對方式，通過降低藥物價格來提高產(chǎn)品的競爭力，但這也可能會影響到企業(yè)的利潤空間；加強服務也是一種策略，例如提供更加完善的患者教育、隨訪服務等，以提高患者的滿意度和忠誠度；開發(fā)下一代產(chǎn)品則是從根本上提升競爭力的方法，通過研發(fā)更有效、更便捷的治療藥物，來滿足患者的需求。

       KalVista 公司憑借 Sebetralstat 這一突破性產(chǎn)品，從一家 Biotech 公司迅速躍升為 HAE 治療領域的重要參與者，市場地位得到了顯著提升 。在此之前，KalVista 作為一家專注于生物醫(yī)藥研發(fā)的公司，雖然在 HAE 治療領域進行了深入的研究，但在市場上的影響力相對較小。Sebetralstat 的成功獲批上市，不僅為公司帶來了巨大的商業(yè)機會，也使其在行業(yè)內(nèi)的知名度和聲譽大幅提高。公司的市值可能會因此而增長，吸引更多的投資者關注；同時，也能夠吸引更多的優(yōu)秀人才加入，進一步提升公司的研發(fā)實力和創(chuàng)新能力。

       展望未來，HAE 藥物的研發(fā)方向?qū)⒊尸F(xiàn)出多元化的趨勢。隨著 Sebetralstat 的成功上市，口服按需治療藥物的市場前景變得更加廣闊，這將吸引更多的藥企投入研發(fā)，預計未來會有更多、更優(yōu)的口服按需藥物涌現(xiàn)，市場競爭也將更加激烈 。口服預防藥物的進一步優(yōu)化也是一個重要的研發(fā)方向，目前 BioCryst 的 Berotralstat 雖然在預防領域取得了一定的成果，但仍有改進的空間，如提高療效、減少副作用等，以更好地滿足患者的需求。

       組合療法研究也將成為未來的熱點，探索口服預防和口服按需藥物的聯(lián)用效果，有望為患者提供更全面、更個性化的治療方案。例如，對于一些病情較為復雜的患者，可能需要同時使用預防藥物和按需治療藥物，以達到最佳的治療效果。針對不同 HAE 分型的靶向治療也是一個重要的研發(fā)方向，HAE 存在多種分型，不同分型的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)可能存在差異，因此開發(fā)針對不同分型的靶向治療藥物，能夠提高治療的精準性和有效性。隨著基因治療技術的不斷發(fā)展，未來也可能會出現(xiàn)針對 HAE 的基因治療方法，從根本上治愈這種疾病，但目前基因治療仍面臨著技術、安全性和倫理等多方面的挑戰(zhàn)，需要進一步的研究和探索。

       “口服化” 和 “患者友好型” 將成為未來 HAE 藥物研發(fā)的核心趨勢 。隨著醫(yī)療技術的不斷進步和患者需求的不斷提高，研發(fā)更加便捷、有效、安全的治療藥物，將是藥企在 HAE 治療領域取得成功的關鍵。只有不斷創(chuàng)新，滿足患者的未滿足需求，才能在激烈的市場競爭中立于不敗之地。

       結(jié)語

       從長期依賴注射治療到口服藥物的出現(xiàn)，HAE 治療領域正經(jīng)歷著一場意義深遠的變革?？诜幬?Sebetralstat 和 Berotralstat 的相繼問世，不僅為患者帶來了更便捷、更個性化的治療選擇，顯著改善了患者的生活質(zhì)量和疾病管理體驗，也對 HAE 治療市場格局產(chǎn)生了巨大的沖擊，促使行業(yè)競爭更加多元化。我們期待未來能有更多創(chuàng)新藥物和治療方式出現(xiàn)，進一步優(yōu)化 HAE 的治療策略，為全球 HAE 患者帶來更多希望，徹底改變他們與疾病相伴的生活軌跡。

       參考：

       Investors & News

       KalVista Pharmaceuticals官網(wǎng)