2025年4月14日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)了日本興和制藥的佩瑪貝特片，為血脂異常患者提供了全新治療選擇。作為新型PPARα激動(dòng)劑，佩瑪貝特憑借顯著降低甘油三酯（TG）和提升高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的療效，直擊傳統(tǒng)他汀類藥物未能覆蓋的臨床痛點(diǎn)。

　　PPARα靶點(diǎn)如何破解血脂難題？

　　在血脂異常治療領(lǐng)域，藥物作用機(jī)制的創(chuàng)新是推動(dòng)治療效果提升的關(guān)鍵。佩瑪貝特作為新型降脂藥，其基于PPARα靶點(diǎn)的作用機(jī)制與傳統(tǒng)他汀類藥物有著顯著差異。

　　他汀類藥物是當(dāng)前降脂治療的基石，主要通過競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，減少肝臟中膽固醇的合成，進(jìn)而降低血液中的膽固醇水平，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。同時(shí)，他汀類藥物還能增加肝臟中LDL受體的數(shù)量，進(jìn)一步促進(jìn)LDL-C的分解和清除。但他汀類藥物對(duì)于甘油三酯（TG）的降低作用相對(duì)有限，對(duì)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的提升效果也不夠明顯。

　　佩瑪貝特則另辟蹊徑，作為一種新型過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α激動(dòng)劑，通過與PPARα結(jié)合，開啟了一條獨(dú)特的降脂通路。PPARα是一種核受體，在脂質(zhì)代謝中扮演著核心角色。當(dāng)佩瑪貝特激活PPARα后，能夠調(diào)節(jié)一系列參與脂質(zhì)代謝的基因表達(dá)。這些基因的調(diào)控作用主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)關(guān)鍵方面：一方面，促進(jìn)脂肪酸的β-氧化，加速TG的分解代謝，從而顯著降低血漿TG水平；另一方面，上調(diào)載脂蛋白A-I（ApoA-I）等的表達(dá)，ApoA-I是HDL-C的主要載脂蛋白，其表達(dá)增加有助于提升HDL-C水平，增強(qiáng)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽固醇的清除。

　　臨床研究數(shù)據(jù)有力地證實(shí)了佩瑪貝特在降脂方面的精準(zhǔn)效果。在著名的PROMINENT試驗(yàn)中，納入了同時(shí)患有2型糖尿病、輕至中度血漿甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇水平偏低且正在接受他汀類藥物治療的患者。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，佩瑪貝特在4個(gè)月內(nèi)將中位TG水平降低了26.2%，對(duì)HDL-C等其他血脂參數(shù)也有積極改善。這表明佩瑪貝特在降低TG、提升HDL-C方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能夠彌補(bǔ)他汀類藥物在這方面的不足，為血脂異?；颊咛峁┝烁娴难{(diào)控方案。

　　他汀類困境：輝煌之后的隱憂

　　他汀類藥物自問世以來，在血脂異常治療領(lǐng)域占據(jù)著主導(dǎo)地位，堪稱血脂管理的基石藥物。它的作用機(jī)制是通過競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，有效減少肝臟內(nèi)膽固醇的合成，進(jìn)而顯著降低血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平。

　　然而，隨著他汀類藥物的廣泛使用和長期應(yīng)用，其局限性和副作用也逐漸顯現(xiàn)出來。長期使用他汀類藥物可能會(huì)導(dǎo)致肝臟功能受損，這是較為常見的副作用之一。他汀類藥物主要在肝臟代謝，長期服用可能會(huì)引起轉(zhuǎn)氨酶升高，雖然大多數(shù)情況下在停藥后轉(zhuǎn)氨酶可逐漸恢復(fù)正常，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性的肝功能異常，這不僅影響患者的治療依從性，還可能對(duì)肝臟造成不可逆的損傷。此外，他汀類藥物還可能引發(fā)肌肉相關(guān)的不良反應(yīng)，如肌痛、肌無力等，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致橫紋肌溶解，這是一種較為罕見但卻非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，可能會(huì)危及患者的生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，他汀類藥物引起肌痛的發(fā)生率約為10%-20%，而橫紋肌溶解的發(fā)生率雖低，但一旦發(fā)生，后果不堪設(shè)想。

　　除了副作用問題，他汀類藥物在降脂療效上也逐漸遇到了瓶頸。對(duì)于一些患者，即使使用大劑量的他汀類藥物，也難以將血脂降低到理想水平，尤其是對(duì)于甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的調(diào)節(jié)效果更為有限。而且，長期使用他汀類藥物后，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)“他汀不耐受”的情況，不得不減少劑量或停藥，這也限制了他汀類藥物的進(jìn)一步應(yīng)用。

　　PCSK9抑制劑：高價(jià)背后的優(yōu)勢(shì)與局限

　　PCSK9抑制劑作為新一代降脂藥物，以其獨(dú)特的作用機(jī)制和強(qiáng)大的降脂效果，在血脂異常治療領(lǐng)域迅速嶄露頭角。

　　PCSK9抑制劑在降脂方面展現(xiàn)出了令人矚目的優(yōu)勢(shì)。臨床研究表明，PCSK9抑制劑能夠?qū)DL-C水平降低50%以上，部分患者甚至可降低70%，這種強(qiáng)效的降脂效果是他汀類藥物難以企及的。而且，PCSK9抑制劑不僅能降低LDL-C，還對(duì)其他血脂指標(biāo)有積極影響，如降低甘油三酯、脂蛋白a水平，提升高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，有助于全面改善血脂譜。

　　然而，PCSK9抑制劑的高昂價(jià)格成為了其廣泛應(yīng)用的一大障礙。由于PCSK9抑制劑采用單克隆抗體技術(shù)制備，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，研發(fā)成本高昂，導(dǎo)致其市場價(jià)格居高不下。以目前國內(nèi)市場為例，一支PCSK9抑制劑的價(jià)格在數(shù)千元不等，對(duì)于大多數(shù)患者來說，長期使用的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。這使得許多患者，尤其是那些經(jīng)濟(jì)條件較差的患者，無法享受到這種先進(jìn)的治療手段。此外，雖然PCSK9抑制劑在安全性方面總體表現(xiàn)較好，但仍有一些潛在風(fēng)險(xiǎn)需要關(guān)注，如注射部位反應(yīng)、過敏反應(yīng)等，長期使用的安全性和有效性也還需要更多的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　佩瑪貝特定位：差異化競爭求突圍

　　在他汀類藥物和PCSK9抑制劑占據(jù)主要市場份額的情況下，佩瑪貝特憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制和降脂特點(diǎn)，在血脂異常治療市場中找到了自己的差異化競爭優(yōu)勢(shì)，致力于在中端市場實(shí)現(xiàn)突圍。

　　如前文所述，佩瑪貝特是一種新型過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α激動(dòng)劑，主要通過激活PPARα，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)降低血漿甘油三酯（TG）水平和提升高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平的作用。與他汀類藥物側(cè)重于降低LDL-C不同，佩瑪貝特對(duì)TG和HDL-C的調(diào)節(jié)作用更為顯著，能夠有效彌補(bǔ)他汀類藥物在這方面的不足。對(duì)于那些以高TG和低HDL-C為主要血脂異常表現(xiàn)的患者，尤其是糖尿病合并血脂異常人群，佩瑪貝特提供了一種更具針對(duì)性的治療選擇。

　　在價(jià)格方面，雖然目前佩瑪貝特在中國的具體定價(jià)尚未明確，但從其市場定位和競爭策略來看，有望處于一個(gè)相對(duì)適中的水平。相比于價(jià)格高昂的PCSK9抑制劑，佩瑪貝特更有可能被廣大患者所接受，從而在中端市場吸引大量對(duì)價(jià)格較為敏感的患者。同時(shí)，佩瑪貝特在安全性方面也具有一定優(yōu)勢(shì)，其不良反應(yīng)相對(duì)較少且較為輕微，主要包括胃腸道不適、頭痛等，一般不影響患者的正常生活和治療依從性。

　　佩瑪貝特也面臨著諸多挑戰(zhàn)。市場競爭激烈，除了他汀類藥物和PCSK9抑制劑外，還有其他多種降脂藥物在市場上爭奪份額。佩瑪貝特需要通過更多的臨床研究和市場推廣，進(jìn)一步證明其療效和安全性，提高醫(yī)生和患者對(duì)其的認(rèn)知度和接受度。

　　挑戰(zhàn)與未來:臨床爭議與醫(yī)保博弈

　　PROMINENT 試驗(yàn)結(jié)果如同一顆投入平靜湖面的石子，在血脂異常治療領(lǐng)域掀起了層層波瀾。該試驗(yàn)中，佩瑪貝特雖然在降低甘油三酯（TG）和改善高密度脂蛋白膽固醇（HDL - C）方面表現(xiàn)出了顯著效果，然而在心血管事件發(fā)生率上卻未能展現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的表現(xiàn)，這一結(jié)果讓整個(gè)醫(yī)學(xué)界為之震驚 。

　　從試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，佩瑪貝特在 4 個(gè)月內(nèi)將中位 TG 水平降低了 26.2%，對(duì) HDL - C 等其他血脂參數(shù)也有積極改善 。但令人困惑的是，在心血管獲益這一關(guān)鍵指標(biāo)上，接受佩瑪貝特治療的患者與接受安慰劑的患者相比，并沒有出現(xiàn)預(yù)期中的降低 。這一結(jié)果與傳統(tǒng)認(rèn)知中血脂異常與心血管疾病的緊密關(guān)聯(lián)形成了鮮明對(duì)比，也讓醫(yī)生們?cè)诿鎸?duì)佩瑪貝特的處方時(shí)產(chǎn)生了諸多疑慮 。

　　對(duì)于醫(yī)生而言，藥物的最終目的是降低患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后 。PROMINENT 試驗(yàn)的結(jié)果無疑給醫(yī)生的處方信心帶來了一定程度的沖擊 。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生需要綜合考慮藥物的療效、安全性和成本效益等多方面因素 。佩瑪貝特在心血管獲益方面的不確定性，使得醫(yī)生在選擇是否使用該藥物時(shí)會(huì)更加謹(jǐn)慎 。一些醫(yī)生可能會(huì)對(duì)佩瑪貝特持觀望態(tài)度，等待更多的研究數(shù)據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)其心血管保護(hù)作用 ；而另一些醫(yī)生可能會(huì)因?yàn)閾?dān)心無法為患者帶來心血管獲益，而減少對(duì)佩瑪貝特的處方 。

　　這一數(shù)據(jù)爭議也對(duì)佩瑪貝特的市場推廣產(chǎn)生了負(fù)面影響 ?；颊咴谶x擇治療方案時(shí)，往往會(huì)關(guān)注藥物的療效和安全性 。佩瑪貝特在心血管事件發(fā)生率上的無差異結(jié)果，可能會(huì)讓患者對(duì)該藥物的治療效果產(chǎn)生懷疑，從而降低患者對(duì)佩瑪貝特的接受度 。這對(duì)于佩瑪貝特的市場推廣來說，無疑是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn) 。

　　結(jié)語

　　佩瑪貝特的中國獲批，標(biāo)志著血脂異常治療從“膽固醇單靶點(diǎn)”向“脂代謝多維度調(diào)控”的邁進(jìn)。盡管其心血管數(shù)據(jù)爭議為市場推廣埋下隱憂，但在糖尿病合并高TG患者的細(xì)分領(lǐng)域，仍具不可替代性。

　　參考資料：

　　1、中國國家藥監(jiān)局（NMPA）

　　2、KowaCompany官網(wǎng)