KRAS靶點已是各大藥企的必爭之地，同時也是有名的難成藥靶點。針對這一靶點布局的藥企全球超60家，但成功上岸的寥寥。但國內(nèi)有一家Biotech，不僅成功上市了一款自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑Glecirasib，同時還在KRAS領(lǐng)域縱深布局，開發(fā)下一代KRAS抑制劑，并探索與Glecirasib聯(lián)用的方案。通過復(fù)盤這家Biotech的研發(fā)軌跡，將為我們帶來一些做創(chuàng)新藥的啟示。
值得期待的BIC
RAS是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因，RAS基因突變會導(dǎo)致永久激活的RAS蛋白產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細(xì)胞過度活躍，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。KRAS是RAS家族最常見的亞型，細(xì)胞內(nèi)的KRAS蛋白在活躍（KRAS-GTP）和不活躍（KRAS-GDP）狀態(tài)之間不停轉(zhuǎn)換，能夠?qū)⒓?xì)胞外傳導(dǎo)進來的信號進一步在細(xì)胞內(nèi)傳遞，從而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和存活。一旦發(fā)生突變，這種平衡將會被打破，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。KRAS基因突變發(fā)生率很高，近90%的胰腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變。
不過針對KRAS的藥物研發(fā)十分艱難。KRAS蛋白體積小，表面平滑，缺乏適合小分子藥物結(jié)合的"口袋"，因此KRAS基因一度被稱為"不可成藥靶點"。
直到2021年，安進的Sotorasib（Lumakras）獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于2線及以上治療具有KRAS G12C突變的NSCLC，KRAS不可成藥的固有印象才被打破。
Sotorasib是一款KRAS G12C抑制劑，G12C突變是KRAS基因中相對較為容易攻克的突變，后面的諸多研究也是針對KRAS G12C突變研發(fā)。
Sotorasib之后，Mirati（已被BMS收購）的KRAS G12C抑制劑Adagrasib，于2022年獲得FDA加速批準(zhǔn)，適應(yīng)癥與Sotorasib相同。令人遺憾的是，兩款產(chǎn)品由于療效原因，商業(yè)化表現(xiàn)并不盡如人意。這也給后來者留下了彎道超車的空間。
加科思自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑Glecirasib（戈來雷塞），已獲國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)上市，用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C 突變型的晚期NSCLC。
在Glecirasib的研發(fā)上，加科思采取誘導(dǎo)變構(gòu)方法，使Glecirasib的結(jié)合位點更穩(wěn)定，并且封閉了代謝位點，使其藥代動力學(xué)特征更優(yōu)，暴露量更高。
II期數(shù)據(jù)顯示，其ORR為49.6%，中位無進展生存期（mPFS）8.2個月，中位總生存期（mOS）17.5個月，在數(shù)值上優(yōu)于Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8個月）和Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5個月）。
在ORR和mPFS兩個關(guān)鍵指標(biāo)上，Glecirasib均更有優(yōu)勢，顯示出BIC（同類最佳）潛力。
在療效上取得優(yōu)勢后，加科思并不滿足于此，陸續(xù)開展了Glecirasib的聯(lián)用研究。
巧妙聯(lián)用自身資源，進擊一線治療
目前，在已上市的KRAS G12C抑制劑中，針對NSCLC，單藥治療的ORR普遍在40%左右，療效還有提升空間；而且所有已獲批KRAS G12C抑制劑都用于二線治療，除此之外，在探索用于一線治療的過程中，企業(yè)大多采取KRAS G12C抑制劑與PD-1單抗聯(lián)用。對此，加科思采用差異化策略，使用其SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)合Glecirasib，探索在一線治療NSCLC中的療效和安全性。
JAB-3312是加科思的一款SHP2抑制劑，SHP2是首個被報道的具有致癌作用的非受體蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），其調(diào)控下游信號通路Ras-Raf-MEK-ERK，還是PD-1等免疫檢查點的下游效應(yīng)因子，參與了腫瘤免疫逃逸。因此，SHP2成為了腫瘤治療的潛在靶點。
遺憾的是，SHP2也是一個難成藥靶點，目前尚未有藥物獲批上市。針對這一靶點，加科思布局領(lǐng)先。同時，加科思還在去年5月啟動了JAB-3312+Glecirasib對比替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑一線治療KRAS G12C突變的晚期非鱗狀NSCLC的III期臨床研究。
之前在針對KRAS G12C突變實體瘤患者的I/IIa期研究中，JAB-3312+Glecirasib組合一線治療的ORR為65.5%，DCR達(dá)到100%，證明KRAS G12C+SHP2是一個值得探索的聯(lián)合方向。
JAB-3312目前已成為全球首個進入III期臨床研究的SHP2抑制劑，JAB-3312+Glecirasib也是目前全球唯一一家雙口服制劑在一線治療NSCLC的臨床試驗中獲批進行三期注冊臨床試驗的藥物組合療法，若JAB-3312+Glecirasib在后面III期臨床中取得優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的療效，那么一旦獲批，可以截流其它二線適應(yīng)癥。
值得開發(fā)20年的通路
在今年初的電話會上，加科思創(chuàng)始人曾強調(diào)"KRAS是值得開發(fā)20年的通路"。事實上，加科思也確實在KRAS靶點進行了縱深布局。
研究發(fā)現(xiàn)，G12C亞型在所有KRAS突變中占比21%，而G12D和G12V突變分別占據(jù)了35%和29%，因此，其對應(yīng)的藥物或?qū)⑶藙痈蟮氖袌觥?/p>
KRAS G12D是KRAS第12號密碼子突變?yōu)樘於彼?。由于KRAS G12D無法與Switch II口袋附近的氨基酸殘基進行共價結(jié)合，因此需要新的方法來開發(fā)具有高親和力和類藥性效力的選擇性抑制劑。目前全球在研的KRAS G12D抑制劑共有60多家，其中中國有近40款在研。加科思目前未對自身KRAS G12D抑制劑JAB-22000做更多公開介紹。
加科思還開發(fā)了Pan-KRAS抑制劑JAB-23E73，可同時抑制活性及非活性狀態(tài)的KRAS，對HRAS、NRAS無明顯抑制。作為口服KRAS抑制劑，JAB-23E73的臨床前數(shù)據(jù)展現(xiàn)了良好的藥代動力學(xué)特性。
2024年11月，加科思登記了評估JAB-23E73用于KRAS基因突變的晚期實體瘤的多中心、開放性I/IIa期研究。這是關(guān)于該藥的首個臨床試驗。而且加科思也在美國同步開展I/IIa期晚期實體瘤臨床試驗。目前全球范圍內(nèi)，進入I期臨床階段的pan-KRAS抑制劑僅有7個。
針對KRAS靶點，G12C相對更容易成藥，但更大的市場潛力在于KRAS G12D和Pan-KRAS領(lǐng)域，加科思憑借一直以來的專注力、以及超強的執(zhí)行力，已走在這兩個領(lǐng)域前列。
主要參考資料：
1. Grossmann KS, Rosário M, Birchmeier C, Birchmeier W. The tyrosine phosphatase Shp2 in development and cancer.Adv Cancer Res. 2010;106:53-89. doi:10.1016/S0065-230X(10)06002-1.
2. 《KRAS G12D先驅(qū)都扛不住了》，氨基觀察，2025-03-07.
3. 藥物臨床試驗登記與信息公示平臺
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