隨著2019上半年AACR、ELCC、ASCO、ESMO大會(huì)的結(jié)束，肺癌領(lǐng)域多個(gè)新藥數(shù)據(jù)也搶先登上臺(tái)面。筆者今天就給大家匯總下前沿的非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展。

       一、 EGFR

       EGFR靶向藥耐藥一直是臨床治療中一個(gè)不可忽視的難題，尤其是第三代靶向藥耐藥后面臨著沒(méi)有第四代靶向藥的困境，讓醫(yī)生和患者束手無(wú)策。因此攻克第三代EGFR靶向藥耐藥是進(jìn)一步延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期的關(guān)鍵任務(wù)。

       JNJ-372：能有效控制第三代靶向藥物耐藥后出現(xiàn)C797S突變或c-MET擴(kuò)增患者的病情

       c-MET擴(kuò)增是第三代EGFR靶向藥產(chǎn)生耐藥的主要原因，只要阻斷EGFR-cMET信號(hào)通路，防止EGFR-cMet配體結(jié)合，就能達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。因此科學(xué)家們研發(fā)出一種叫JNJ-372的藥物，它不僅能阻斷MET的信號(hào)通路，對(duì)C797S突變和20ins（外顯子插入突）突變也起作用。

       在JNJ-372的I期研究數(shù)據(jù)中，截至2019年1月17日，研究共納入116例非小細(xì)胞肺癌患者，其中可評(píng)估的有效數(shù)據(jù)是88例。在這88例患者中，有8例是20外顯子插入突變的患者，有10例是既往接受過(guò)第三代EGFR靶向藥治療后進(jìn)展的患者，這些耐藥的患者中大部分出現(xiàn)了C797S突變或c-MET擴(kuò)增。

       研究結(jié)果表明JNJ-372不僅對(duì)20外顯子插入突起到30%的部分緩解率，也能有效控制第三代EGFR靶向藥耐藥后出現(xiàn)C797S突變或c-MET擴(kuò)增患者的病情，JNJ-372最常見(jiàn)出現(xiàn)的不良反應(yīng)是輸液相關(guān)反應(yīng)和皮疹，但都在可控范圍內(nèi)。

       TAK788：對(duì)20號(hào)外顯因子罕見(jiàn)突變療效顯著，有一定的入腦能力

       大約有6%的EGFR突變患者為20號(hào)外顯因子插入突變，這是一種EGFR里的罕見(jiàn)突變。目前還沒(méi)有針對(duì)性的藥物可以使用，但二代靶向藥阿法替尼作為多靶點(diǎn)藥物可作為用藥選擇之一。

       TAK-788的出現(xiàn)有望成為EGFR20號(hào)外顯因子插入突變的另一個(gè)重要的選擇，這是一種新型EGFR/HER2靶向藥，ASCO大會(huì)上公布了EGFR2020號(hào)外顯因子陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)治療后使用TAK-788的研究結(jié)果。

       結(jié)果顯示，患者用藥后的總體客觀緩釋率（ORR）為43%，其中腦轉(zhuǎn)患者客觀緩解率為25%，無(wú)腦轉(zhuǎn)為56%?？傮w疾病控制率（DCR）為86%，腦轉(zhuǎn)患者的疾病控制率為67%，無(wú)腦轉(zhuǎn)達(dá)到100%！最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹、惡心。在具有EGFR外顯子20插入的非小細(xì)胞肺癌患者中，新藥TAK-788顯示出的不良反應(yīng)與其他EGFR靶向藥相似，在可控范圍內(nèi)。

       從以上兩個(gè)利用新作用機(jī)制的藥物來(lái)看，第三代靶向藥耐藥后絕非"無(wú)藥可續(xù)"，不斷加深對(duì)耐藥機(jī)制的認(rèn)識(shí)可幫助研究者探索更好的治療策略。

       二、KRAS

       AMG510新藥的出現(xiàn)打破十年失敗魔咒

       KRAS是肺癌中最常見(jiàn)的突變，存在于20％-25％的病例中，但是有關(guān)KRAS突變陽(yáng)性的NSCLC 臨床試驗(yàn)在十多年來(lái)一直沒(méi)有取得進(jìn)展，幾乎所有KRAS相關(guān)的臨床試驗(yàn)都已失敗告終。

       近期一個(gè)非常早期的研究報(bào)告將一種新藥帶進(jìn)我們的視野。AMG 510是一種新型小分子抑制劑，靶向KRAS G12C突變，晚期NSCLC中有13％的KRAS G12C突變。

       該藥物在一項(xiàng)多中心I期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，KRAS G12C突變陽(yáng)性實(shí)體瘤的患者進(jìn)行了逐漸增加劑量（這些患者均至少接受過(guò)兩次治療前）的研究。按照不同AMG 510劑量遞增模式分別給予：180mg，360mg，720mg和960mg。

       數(shù)據(jù)截止時(shí)，入組的35名患者中有29名可評(píng)估，其中10名非小細(xì)胞肺癌，18名結(jié)直腸癌，1名闌尾癌。26名患者仍在接受試驗(yàn)，9名患者已停止治療，均歸因于病情進(jìn)展。對(duì)抗KRAS G12C陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效率達(dá)到50％，在10名可評(píng)估的NSCLC患者中，5名患者發(fā)生部分應(yīng)答，疾病控制率更是高達(dá)為100%。

       靶向藥AMG 510給肺癌KRAS人群帶來(lái)新的生機(jī)，我們期待更好的消息！

       三、RET重排

       在大約1％-2％的晚期NSCLC患者中觀察到RET融合，目前還沒(méi)有靶向藥獲批，但RET是另一種前景較好的生物標(biāo)志物。藥物BLU-667和LOXO-292已經(jīng)在RET突變的患者中顯示出顯著的療效。

       BLU-667

       2019ASCO報(bào)道了RET抑制劑BLU-667治療晚期RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的I期臨床研究（ARROW研究）。

       研究結(jié)果顯示：

       在48名有可測(cè)量病灶且至少進(jìn)行過(guò)一次隨訪(fǎng)評(píng)估的患者中，客觀緩解率（ORR）為58%（95% CI：43%-72%，1例CR，27例PR，18例SD，2例PD）。疾病控制率（DCR）為96%（46/48）。在既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療的35名患者中，其ORR高達(dá)60%（1例CR，20例PR，14例SD），DCR為100%。

       在接受過(guò)和未接受過(guò)免疫治療以及研究納入的RET融合類(lèi)型患者中，均有患者出現(xiàn)了治療緩解。同時(shí)觀察到顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移灶有縮小的跡象。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，82%有響應(yīng)的NSCLC患者仍在接受治療。

       研究結(jié)果顯示，BLU-667具有強(qiáng)效、持久和廣泛的抗腫瘤活性，在RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。

       LOXO-292

       LOXO-292是一種高度選擇性的口服RET抑制劑，全球性I/II期臨床研究LIBRETTO-001研究的數(shù)據(jù)顯示LOXO-292在RET融合陽(yáng)性腫瘤患者中的總緩解率（ORR）為77%，其中NSCLC中為77%，此后，對(duì)38例RET融合陽(yáng)性NSCLC患者進(jìn)行了額外3.5個(gè)月的隨訪(fǎng)，其中包括8例最近入組的患者。

       數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪(fǎng)9.5個(gè)月，對(duì)LOXO-292治療表現(xiàn)出應(yīng)答的RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中有96%（n=25/26）仍在接受治療。納入最近入組的8例患者之后，RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中確認(rèn)的ORR為68%。

       基于BLU-667和LOXO-292的亮眼數(shù)據(jù)，我們共同期待它們?cè)缛斋@批造福大眾。

       曾經(jīng)，癌癥是不治之癥。但隨著抗癌手段的不斷更新，尤其是分子靶向藥物等新一代治療方法的出現(xiàn)，如今我們有很多的治療選擇。腫瘤學(xué)家可以更精準(zhǔn)地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法，對(duì)患者來(lái)說(shuō)更是一件好事。越來(lái)越多的肺癌患者將在科學(xué)指導(dǎo)和精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)下，合理地輪換用藥。延長(zhǎng)生存期，長(zhǎng)期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢(mèng)想已經(jīng)照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

       參考來(lái)源：

       1. N. Yanagitani,S. Takeuchi, T. Murayama, K. Yoshimura, Y. Imai, S. Takahara, T. Kawakami, T.Seto, Y. Hattori, K. Ohashi, M. Morise, S. Matsumoto, K. Yoh, K. Goto, M.Nishio, S. Yano. OA02.01 ALECTINIB IN PREVIOUSLY TREATED RETREARRANGED ADVANCEDNON-SMALL-CELL LUNG CANCER: A PHASE 1/2 TRIAL (ALL-RET)；

       2. https://www.medscape.com/viewarticle/915510#vp_2；

       3. 2019 ASCO.