藥典是藥品研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的關(guān)鍵技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，是藥品科學(xué)技術(shù)發(fā)展成果的結(jié)晶,是一個(gè)國(guó)家藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平的標(biāo)志，是藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者的基本遵循，是藥品監(jiān)管工作的準(zhǔn)繩。藥典在推動(dòng)藥品質(zhì)量提升以及在藥品注冊(cè)審批過(guò)程中起著積極而極其重要的作用，同時(shí)藥典也兼具科學(xué)性、先進(jìn)性、規(guī)范性和權(quán)威性，是保障藥品療效與安全的有力武器。隨著2020年的臨近，中國(guó)藥典也即將迎來(lái)每五年一次的更新頒布。

       目前現(xiàn)行的中國(guó)藥典為2015版（第十版）；歷次沿革包括1953年版（第一版）、1963年版(第二版）、1977年版(第三版）、1985年版(第四版）、1990年版(第五版）、1995年版(第六版）、2000年版（第七版）、2005年版（第八版）、2010年版(第九版）。半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，中國(guó)藥典收載品種由最初的531種增至目前的5608種，內(nèi)容也隨著"科學(xué)、實(shí)用、規(guī)范"的編纂原則以及密切跟蹤國(guó)際制藥通用性技術(shù)文件要求的發(fā)展趨勢(shì)等要求日趨完善，中國(guó)藥典從第二版開(kāi)始分為一二兩部，2005年增設(shè)生物制品為三部，2015版將藥用輔料單獨(dú)成卷作為《中國(guó)藥典》四部。1988年10月，第一部英文版《中國(guó)藥典》1985年版正式出版。另外，藥典委員會(huì)還在中國(guó)藥典編纂基礎(chǔ)上完成了《紅外光譜集》、《中藥材顯微鑒別彩色圖鑒》、《中藥材薄層色譜彩色圖集》、《中國(guó)藥品通用名稱》、《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》，《中國(guó)藥典注釋》、《臨床用藥須知》等多種配套叢書(shū)多版的編寫(xiě)和出版。

       為了完成2020年版中國(guó)藥典的編制及其他國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂工作，2017年8月成立了第十一屆藥典委員會(huì)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2019年藥典委員會(huì)分別組織藥用輔料及藥包材專業(yè)委員會(huì)、**制品專業(yè)委員會(huì)、生物制品通則專業(yè)委員會(huì)、生物技術(shù)專業(yè)委員會(huì)、生物檢定專業(yè)委員會(huì)、微生物專業(yè)委員會(huì)、理化分析專業(yè)委員會(huì)、中藥材及飲片專業(yè)委員會(huì)、血液制品專業(yè)委員會(huì)等召開(kāi)了多次會(huì)議（詳見(jiàn)表1）。

       表1 藥典委員會(huì)各相關(guān)委員會(huì)會(huì)議情況統(tǒng)計(jì)表

       中藥和化藥部分通則修訂進(jìn)展

       中藥和化學(xué)藥品作為中國(guó)藥典固有部分，不僅在藥典中占有較大比例，也在藥品生產(chǎn)和質(zhì)控環(huán)節(jié)居于統(tǒng)治地位。下表匯總了涉及中藥和化學(xué)相關(guān)的通則和指導(dǎo)原則的修訂情況（詳見(jiàn)表2）。

       表2 中藥和化學(xué)通則修訂情況統(tǒng)計(jì)

       中藥部分熱點(diǎn)分析

       1.中藥飲片開(kāi)始要求測(cè)試微生物限度：在2020版藥典《中藥飲片微生物限度檢查法》中明確規(guī)定，這個(gè)通則適用于藥材和飲片。而且規(guī)定檢查過(guò)程需要注意無(wú)菌操作，需要單向流工作區(qū)域；這些要求都需要中藥飲片企業(yè)進(jìn)行硬件改造。但是制藥行業(yè)業(yè)內(nèi)對(duì)此通則反對(duì)意見(jiàn)很大，認(rèn)為藥材和飲片來(lái)自自然界和后續(xù)粗加工，生長(zhǎng)環(huán)境和加工環(huán)境都是一般區(qū)域，而且大部分藥材在進(jìn)入人體之前，都需要進(jìn)行后續(xù)降低微生物負(fù)荷量的各類滅菌或者高溫工序，進(jìn)行微生物控制實(shí)在無(wú)必要。

       2.農(nóng)藥殘留量測(cè)定法：在中國(guó)藥典通則《2341農(nóng)藥殘留量測(cè)定法》中，對(duì)如下內(nèi)容進(jìn)行了修訂：有機(jī)氯類農(nóng)藥殘留量限度進(jìn)行了修訂；增加了第四法農(nóng)藥多殘留量測(cè)定法-質(zhì)譜法。從草案看，如果這個(gè)通則最后實(shí)施，將對(duì)中藥企業(yè)產(chǎn)生很大成本壓力，不管是儀器購(gòu)買，還是標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)購(gòu)買，還是實(shí)施過(guò)程中耗費(fèi)的精力，都是相當(dāng)大的。

       3.真菌毒素測(cè)定法：中國(guó)藥典通則原來(lái)的《黃曲霉毒素測(cè)定法》在2020版藥典上面修訂為《2351真菌毒素測(cè)定法》。此通則適用于藥材、飲片和中藥制劑。增加了榆玉米赤霉烯酮測(cè)定法、嘔吐毒素測(cè)定法、展青霉素測(cè)定法、多種真菌毒素測(cè)定法。

       化學(xué)部分熱點(diǎn)分析

       1.微生物實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范修訂：這個(gè)指導(dǎo)原則主要增加了MDD(微生物數(shù)據(jù)偏差）概念，此概念以后會(huì)在微生物實(shí)驗(yàn)室逐步代替OOS概念。MDD調(diào)查特點(diǎn)是充分考慮微生物數(shù)據(jù)偏離的復(fù)雜原因，不僅僅調(diào)查實(shí)驗(yàn)室，還需要擴(kuò)展到車間，并對(duì)污染菌進(jìn)行菌種鑒別。

       2.穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂：2015版中國(guó)藥典最大弊端就是穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和2010版藥典保持一致，沒(méi)有任何修改。此次2020版藥典雖然進(jìn)行了修訂，但是制藥行業(yè)從業(yè)人員大多認(rèn)為，藥典不應(yīng)該再制定關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則了，應(yīng)該采用ICH Q1指南和2015年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。

       3.分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則：這是2020版藥典新增的技術(shù)指導(dǎo)原則。

       4. 藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室微生物監(jiān)測(cè)和控制指導(dǎo)原則：這次修訂，對(duì)于懸浮粒子取樣點(diǎn)數(shù)量、微生物監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)、警戒限和行動(dòng)限設(shè)定都進(jìn)行了挑戰(zhàn)。但是必須提出，國(guó)內(nèi)對(duì)于無(wú)菌微生物監(jiān)控的認(rèn)識(shí)和國(guó)際制藥行業(yè)差距很大；如果某企業(yè)要通過(guò)歐美認(rèn)證，完全采用中國(guó)藥典技術(shù)要求，存在較大合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。

       5.內(nèi)毒素檢測(cè)方法修訂：這個(gè)指導(dǎo)原則最大變化是增加重組因子C的新方法。這種方法已經(jīng)在EP10和USP42被收載，屬于國(guó)外比較成熟的方法。此方法不再使用鱟試劑，具有檢測(cè)快、方法簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好的特點(diǎn)。

       6.增加基因**指導(dǎo)原則：2020版藥典新增《遺傳**雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》，對(duì)遺傳**（也稱基因**）雜質(zhì)進(jìn)行控制。此指導(dǎo)原則主要受浙江華海纈沙坦事件影響，主要參考ICH M7來(lái)撰寫(xiě)。

       生物制品通則修訂進(jìn)展

       生物制品自2005年版納入藥典后，不斷得到發(fā)展和完善。隨著近幾年國(guó)內(nèi)生物制品企業(yè)研發(fā)和注冊(cè)快速發(fā)展，生物制品在患者救治領(lǐng)域和醫(yī)藥投資領(lǐng)域熱點(diǎn)頗多。因此，這版藥典也適時(shí)擴(kuò)大了修訂程度和范圍（參見(jiàn)表3）。

       表3 生物制品通則修訂情況統(tǒng)計(jì)

       生物制品部分熱點(diǎn)分析

       1. 原液合批問(wèn)題：在2020版藥典草案《人用重組DNA蛋白制品總論修訂》上面提到，如果企業(yè)經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)，確認(rèn)單批原液合格，經(jīng)過(guò)評(píng)估，可以和其他批次合格的原液進(jìn)行合并。截圖如下：

       2. 穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則：應(yīng)該說(shuō)在中國(guó)大陸地區(qū)，自1949年到2015年，就沒(méi)有專門針對(duì)生物制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。在2015年，國(guó)家局根據(jù)ICH Q5指南起草了生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。盡管本次2020版藥典也起草了這份指導(dǎo)原則，制藥從業(yè)人員建議還是依據(jù)2015年國(guó)家局頒布的生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，避免沖突和歧義。

       輔料和包材通則修訂進(jìn)展

       隨著原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)政策推進(jìn)，以及國(guó)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)工作的持續(xù)推行，藥品輔料和包材對(duì)藥品研發(fā)、注冊(cè)和質(zhì)控影響日益增加。為了更好的管理輔料和包材，為企業(yè)實(shí)施原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)提供技術(shù)支撐，這版藥典不僅擴(kuò)大修訂了輔料相關(guān)通則，還增加了很多涉及包材管理的通則（參見(jiàn)表4）。

       表4 輔料和包材通則修訂情況統(tǒng)計(jì)

       輔料部分熱點(diǎn)分析

       1. 輔料命名更規(guī)范：2020版藥典發(fā)布了《中國(guó)藥用輔料通用名稱命名原則》草案，這是針對(duì)輔料行業(yè)對(duì)產(chǎn)品命名很不規(guī)范而發(fā)布的，可以有效規(guī)范命名，厘清行業(yè)爭(zhēng)議。

       2. 輔料功能性指標(biāo)設(shè)定更規(guī)范：對(duì)于處于原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)環(huán)境內(nèi)的輔料企業(yè)，在登記自己的輔料標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，經(jīng)常處于兩難境地。如果登記輔料項(xiàng)目很多，以后生產(chǎn)和銷售就會(huì)被限制只能生產(chǎn)符合登記標(biāo)準(zhǔn)的輔料；而實(shí)際情況是，輔料企業(yè)面對(duì)的客戶是多源的，有些客戶有特殊指標(biāo)需求，有些客戶沒(méi)有。因此這個(gè)指導(dǎo)原則可以更好的協(xié)助輔料用戶來(lái)判斷自己登記標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性。

       包材部分熱點(diǎn)分析

       應(yīng)該說(shuō)，包材技術(shù)指導(dǎo)原則納入藥典是中國(guó)藥典歷史上第一次這樣做，也是中國(guó)藥典向國(guó)際藥典學(xué)習(xí)和不斷進(jìn)步的表現(xiàn)。這次修訂加入的一些指導(dǎo)原則，多是參考?xì)W美藥典翻譯和調(diào)整后的，對(duì)于中國(guó)企業(yè)更全面認(rèn)識(shí)藥品研發(fā)和注冊(cè)階段質(zhì)量屬性確定和保持，非常有幫助。

       綜述

       綜上所見(jiàn)，2020版藥典到目前為止，在2019年已經(jīng)基本成型。不管是具體品種，還是各類藥品的指導(dǎo)原則，都在不斷完善和修訂中。毫無(wú)疑問(wèn)，將在2020年末頒布的中國(guó)藥典2020版將對(duì)中國(guó)制藥企業(yè)的研發(fā)、注冊(cè)、質(zhì)控都產(chǎn)生明顯影響，也會(huì)對(duì)正在申報(bào)的研發(fā)項(xiàng)目產(chǎn)生很大影響；而且對(duì)于企業(yè)實(shí)驗(yàn)室預(yù)算也會(huì)產(chǎn)生明顯影響，預(yù)計(jì)2020年5月份以后，很多分析儀器價(jià)格將上漲。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。