2020年01月08日，為更好地指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行仿制藥的開發(fā)，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，對(duì)標(biāo)國(guó)際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于公開征求"對(duì)我國(guó)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中關(guān)于多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)"處方比例相似性"相關(guān)問題的問答"意見的通知，征求意見時(shí)效為1個(gè)月，對(duì)口服固體制劑行業(yè)具有深遠(yuǎn)的意義，為口服固體制劑多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)"處方比例相似性"相關(guān)問題指明方向，本文對(duì)免BE藥學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)"處方比例相似性"相關(guān)相關(guān)政策法規(guī)進(jìn)行了分析。
一、生物等效性（BE）為何物？
原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年3月發(fā)布了《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則提出生物等效性（Bioequivalence，BE）的定義：是指在相似的試驗(yàn)條件下單次或多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評(píng)價(jià)效力，其優(yōu)先順序?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。
二、BE藥學(xué)評(píng)價(jià)方法有哪些？
2016年3月發(fā)布了《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》提出：對(duì)于多規(guī)格口服固體制劑（如，常釋制劑：片劑和膠囊，調(diào)釋制劑：腸溶片、緩釋片劑、緩釋膠囊等），可以基于其中某一規(guī)格（通常建議為最高規(guī)格）的人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果，采用體外藥學(xué)評(píng)價(jià)的方法豁免其他規(guī)格人體生物等效性研究。藥學(xué)評(píng)價(jià)方法包括：
1）各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；
2）各規(guī)格制劑的處方比例相似。
三、處方比例相似有哪些類型？
1. 不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。
2. 對(duì)于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：
2.1不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）；
2.2各規(guī)格使用相同的非活性組分；
2.3規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來實(shí)現(xiàn)。
四、"處方比例相似性"相關(guān)問題有哪些亮點(diǎn)？
為更好的指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行仿制藥的開發(fā)，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心組織相關(guān)專家對(duì)"處方比例相似性"的相關(guān)問題進(jìn)行解讀。
五、"處方比例相似性"相關(guān)問題有哪些案例可以參考？
（1）案例1：普通片劑-與BE規(guī)格的所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例１中160mg規(guī)格為BE規(guī)格，擬申請(qǐng)豁免的80mg規(guī)格與BE規(guī)格的所有活性和非活性組分組成比例完全相同，符合"組成比例相似"的第一種情形，結(jié)合BE規(guī)格制劑符合生物等效性要求，且各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似的前提條件，可以豁免80mg規(guī)格的BE試驗(yàn)。
（2）案例2：普通片劑-不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例2中20mg規(guī)格為BE規(guī)格。首先，擬申請(qǐng)豁免的10mg規(guī)格與BE規(guī)格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于"不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同"的情形。其次，本品所有規(guī)格不屬于"高活性藥物"，且10mg規(guī)格與BE規(guī)格的處方中唯一比例不同的填充劑比例變化幅度為59%-65%=6%，小于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%）內(nèi)，故10mg規(guī)格符合"組成比例相似"的第二種情形，可以豁免BE試驗(yàn)。
（3）案例3：緩釋制劑-不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例3中200mg規(guī)格為BE規(guī)格。判斷其他規(guī)格與BE規(guī)格的"組成比例相似性"時(shí)，首先發(fā)現(xiàn)其他規(guī)格與BE規(guī)格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于"不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同"的情形。其次，150mg與BE規(guī)格的處方中唯一比例不同的填充劑（非釋藥控制性輔料）比例變化幅度為28.73%-25.23%=3.5%，小于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%）內(nèi)，故150mg規(guī)格符合"組成比例相似"的第二種情形，可以豁免BE試驗(yàn)；而50mg與BE規(guī)格的處方中唯一比例不同的填充劑（非釋藥控制性輔料）比例變化幅度為44.89%-25.23%=19.66%，大于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%），故50mg規(guī)格不符合"組成比例相似"的第二種情形，且也不符合"高活性藥物"的相關(guān)要求，不可以豁免BE試驗(yàn)。
（4）案例4：緩釋制劑-不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例4中200mg規(guī)格為BE規(guī)格。判斷其他規(guī)格與BE規(guī)格的"組成比例相似性"時(shí)，首先發(fā)現(xiàn)其他規(guī)格與BE規(guī)格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于"不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同"的情形。其次，150mg與BE規(guī)格的處方中比例不同的非釋藥控制性輔料比例變化幅度為（24.9%-17.95%）+（1.45%-1.44%）=6.96%，小于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%）內(nèi)，且釋藥控制性輔料的比例均無(wú)變化，故150mg規(guī)格符合"組成比例相似"的第二種情形，可以豁免BE試驗(yàn)；而400mg與BE規(guī)格的處方中比例不同的非釋藥控制性輔料的比例變化幅度為（17.95%-2.76%）+（1.45%-1.44%）=15.20%，大于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%），故400mg規(guī)格不符合"組成比例相似"的第二種情形，且也不符合"高活性藥物"的相關(guān)要求，不可以豁免BE試驗(yàn)。
參考文獻(xiàn)
[1] www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315003
[2] www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=227
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識(shí)的海洋里，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的專業(yè)知識(shí)，提供一枚知識(shí)的指南針，指引讀者到達(dá)知識(shí)的彼岸。
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