近期，杭州鴻運華寧生物醫(yī)藥開發(fā)的重組抗人內皮素受體A人源化單克隆抗體新藥GMA301在中國獲批臨床試驗，擬用于肺動脈高壓疾病的治療。這一新聞立即引發(fā)中國制藥人的強烈關注。因為杭州鴻運華寧所開發(fā)藥品GMA301是全球首個用于治療肺動脈高壓的抗體藥物。

       肺動脈高壓指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態(tài)，可導致右心衰竭，可以是一種獨立的疾病，也可以是并發(fā)癥，還可以是綜合征。藥物治療是肺動脈高壓治療的首選途徑，臨床上存在極大的未被滿足需求。

       依據(jù)病理表現(xiàn)、血流動力學特征以及臨床診治策略將肺動脈高壓分為五大類：①動脈性肺動脈高壓；②左心疾病所致肺動脈高壓；③缺氧和/或肺部疾病引起的肺動脈高壓；④慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；⑤多種機制和/或不明機制引起的肺動脈高壓；根據(jù)WHO推薦標準，具體分類參見下表：

       第一部分：現(xiàn)有藥物的江湖布局

       根據(jù)NMPA數(shù)據(jù)庫和丁香園數(shù)據(jù)庫（信息截止到2020年1月22日），目前已被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于靶向治療肺動脈高壓的藥物包括：

       1.1- 波生坦

       A- 波生坦的適應證和注意事項

       根據(jù)NAMP數(shù)據(jù)庫，查詢到波生坦的適應癥是用于第1、4類肺動脈高壓患者。注意事項包括：①加重水鈉潴留和水腫。②有肝損害可能，用藥前應進行肝功能檢查，用藥期間應每月查一次肝功能。③禁用于妊娠或將妊娠者，有妊娠可能的女性，應每月進行一次妊娠檢查。本藥還會影響激素類避孕藥效果，應采取其他避孕方式。④使用前及使用后第1、3月查血紅蛋白水平，后每3個月查一次。

       B- 波生坦的批文持有情況

       上面信息來自丁香園insight數(shù)據(jù)庫。從上面表格可以看出Actelion Pharmaceuticals Ltd.是目前國內波生坦的唯一持有進口批文的公司，也是國內唯一合法供應商。這個公司不僅持有制劑批文，還持有原料藥批文。

       C- 波生坦的目前注冊進度

       上面信息來自丁香園insight數(shù)據(jù)庫。根據(jù)檢索，目前可以看到51條注冊信息，其中浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠的注冊申請曾經(jīng)撤回，其他公司的注冊申請?zhí)幱谂R床試驗階段，目前國內只有Actelion Pharmaceuticals Trading Shanghai Co.,Ltd.持有進口批文。

       D- 波生坦的臨床試驗進展情況

       上面信息來自丁香園insight數(shù)據(jù)庫。可以看出，Actelion Pharmaceuticals Ltd.在進行一項延伸研究，意圖進入兒科用藥市場。一旦這項事項完成，拓展適應癥，Actelion Pharmaceuticals在這個領域的控制地位會更加牢固。而浙江醫(yī)藥股份也瞄準這個重磅產(chǎn)品，持續(xù)發(fā)力，在推進兩項BE試驗，估計會盡快申報仿制藥上市許可。

       1.2- 安立生坦

       A-安立生坦的適應證和注意事項

       根據(jù)NAMP數(shù)據(jù)庫，查詢到安立生坦的適應癥是用于第1、4類肺動脈高壓患者。而注意事項包括①致胎兒畸形的風險，用藥期間要嚴格避孕，禁用于已經(jīng)懷孕的及哺乳期婦女。②有肝損害可能，用藥前應進行肝功能檢查，用藥期間應每月查一次肝功能。③不良反應：體液潴留、心衰、超敏反應、貧血等。

       B-安立生坦的批文持有情況

       上面信息來自丁香園insight數(shù)據(jù)庫?？梢钥闯?，目前國內市場供應商有四家，分別是浙江華海、正大天晴、江蘇豪森和葛蘭素史克公司。

       C-安立生坦的目前注冊進度

       上面信息來自丁香園insight數(shù)據(jù)庫。經(jīng)過檢索，共60條注冊進度情況。其中，除了武漢啟瑞公司的申請被明確拒絕以外，其他申請大部分被批準臨床和待審批過程中。

       D-安立生坦的臨床試驗進展情況

       上面臨床信息來自丁香園insight數(shù)據(jù)庫。從上面信息可以看出，盡管cde批準多家企業(yè)開展臨床試驗，但是真正開展臨床試驗并結束的并不多。根據(jù)目前國內批準情況，雖然多家企業(yè)推進臨床試驗結束，但是目前還沒有被批準上市，說明臨床試驗效果沒有達到預期目的。

       1.3- 伊洛前列素

       A-伊洛前列素的適應證和注意事項

       根據(jù)NAMP數(shù)據(jù)庫，查詢到伊洛前列素的適應癥是用于第1、4類肺動脈高壓患者。注意事項：①不良反應：血管擴張，頭疼、咳嗽、低血壓。②肝功能異常、腎功能衰竭者，應考慮減量。③出血性疾病、妊娠哺乳期婦女禁用，注意避孕。

       B-伊洛前列素的批文持有情況

       上面信息來自丁香園insight數(shù)據(jù)庫。從上面信息看，國內市場供應商被拜耳一家所壟斷。

       C-伊洛前列素的目前注冊進度

       上面信息來自丁香園insight數(shù)據(jù)庫。檢索到17條注冊進度，顯示都已經(jīng)完成審評。從上面信息看，最初在國內銷售此產(chǎn)品的是先靈制藥，后來由拜耳取代。

       D-伊洛前列素的臨床試驗進展情況

       經(jīng)過檢索，目前在NMPA數(shù)據(jù)庫和丁香園insight數(shù)據(jù)庫都沒有發(fā)現(xiàn)和伊洛前列素相關的臨床試驗注冊信息。

       1.4- 曲前列尼爾

       A-曲前列尼爾的適應證和注意事項

       根據(jù)NAMP數(shù)據(jù)庫，查詢到曲前列尼爾的適應癥是用于第1、4類肺動脈高壓患者。注意事項：不良反應有疼痛、腹瀉、下頜疼痛、水腫、血管擴張以及惡心等。

       B-曲前列尼爾的批文持有情況

       經(jīng)過檢索丁香園insight數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)目前國內沒有企業(yè)持有有效狀態(tài)的批文。進口批文一直由United Therapeutics Corporation持有，但是已經(jīng)過期。

       C-曲前列尼爾的目前注冊進度

       上面信息來自丁香園insight數(shù)據(jù)庫。檢索到22條注冊信息，除了United Therapeutics Corporation以外，國內安徽兆科公司也在申請。從數(shù)據(jù)庫信息分析，安徽兆科公司的注射劑處于暫停審評狀態(tài)，顯示在補充藥理毒理試驗，藥學專業(yè)和臨床專業(yè)都在待審評狀態(tài)。一旦安徽兆科完成相關資料補充，鑒于國內目前沒有合法供應商的情況，估計會被優(yōu)先審評而快速上市，值得期待。

       D-曲前列尼爾的臨床試驗進展情況

       從目前從丁香園insight數(shù)據(jù)庫檢索的信息看，共有6條臨床試驗信息。其中三項在招募受試者，2項已經(jīng)完成，一項由申報方主動暫停。根據(jù)進一步核實信息，上述臨床試驗都是安徽兆科和聯(lián)合醫(yī)藥公司聯(lián)合進行的。

       第二部分：鴻運華寧的產(chǎn)品介紹和分析

       根據(jù)杭州鴻運華寧公司的官網(wǎng)信息，其所開發(fā)的CMA301采用自主構建的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）抗體技術平臺，開發(fā)的全球首個靶向內皮素受體A、用于肺動脈高壓治療的抗體新藥。目前該藥已在澳大利亞完成了Ia期臨床試驗，并同時在美國遞交了臨床注冊申請，將于近期開展中、美國際多中心臨床試驗。

       根據(jù)鴻運華寧官網(wǎng)，GMA301結構示意圖如下：

       另外，官網(wǎng)展示的GMA301的作用機理圖如下：

       根據(jù)杭州鴻運華寧的官網(wǎng)介紹，GMA301的臨床前動物實驗結果顯示，GMA301能顯著降低食蟹猴動物模型的肺動脈收縮壓，顯著降低肺動脈的內膜增生、平滑肌肥厚增殖以及血管壁厚度，因此非常有望將肺動脈高壓這一平均生存期不足3年的絕癥，轉變成長期可控的慢性疾病。應該說這些研究結果醫(yī)藥行業(yè)充滿期待。

       另外，不僅臨床前試驗結果喜人；而GMA301所展示的用藥便利性也是很具有優(yōu)勢的。 Ia期臨床試驗結果顯示，GMA301安全性好，在人體內的半衰期長達21天，支持每月給藥1次，可極大提高患者的依從性，并有效減輕患者負擔?；谠趪忾_展臨床試驗取得的結果，將可省去健康人試驗環(huán)節(jié)，在中國直接開展針對肺動脈高壓患者的Ib期臨床試驗。

       總結

       綜上所述，雖然國內有多個產(chǎn)品可以治療肺動脈高壓，但是適應癥主要集中在WHO推薦分類的1類和4類肺動脈高壓，而對于WHO推薦分類的2類、3類和5類肺動脈高壓患者，目前還沒有非常合適的治療藥物。杭州鴻運華寧開發(fā)的重組抗人內皮素受體A人源化單克隆抗體（GMA301）雖然采用注射給藥途徑，但是半衰期長達21天，可以減少給藥次數(shù)，明顯提高患者順從性。這一研發(fā)成果的推出和后續(xù)進展，應該會被患者、醫(yī)護人員和業(yè)界所關注。

       參考文獻：

       1、NMPA數(shù)據(jù)庫

       2、丁香園insight數(shù)據(jù)庫

       3、FDA官網(wǎng)信息

       4、鴻運華寧公司官網(wǎng)信息

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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