RET（rearranged during transfection）是一個(gè)原癌基因，位于10號(hào)染色體。RET 基因所編碼的RET蛋白是一種存在于細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK），屬于鈣黏蛋白超家族成員RET驅(qū)動(dòng)基因在NSCLC中的發(fā)現(xiàn)最初在2011年，其參與細(xì)胞增殖、神經(jīng)傳導(dǎo)、細(xì)胞遷移和細(xì)胞分化，通過(guò)配體/復(fù)合受體/RET多蛋白復(fù)合物的信號(hào)，激活各種下游途徑。RET重排型NSCLC患者僅占所有肺癌的1-2%，年輕人、非吸煙者和腺癌居多。對(duì)于RET重排型NSCLC，針對(duì)RET活性似乎能成為可行的靶向治療，今天就給大家匯總介紹幾款具有抗RET融合活性的藥物。
RET新星：BLU-667
BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司開(kāi)發(fā)的一種高效且選擇性強(qiáng)的口服抑制劑， 根據(jù)之前的I/II期ARROW試驗(yàn)（NCT03037385）研究結(jié)果， BLU-667對(duì)未接受過(guò)RET靶向藥治療且曾接受鉑類(lèi)化療的RET融合陽(yáng)性NSCLC患者，顯示出令人鼓舞且持久的反應(yīng)，有效率達(dá)61%。而在一線治療時(shí)，每天一次口服400mg劑量BLU-667，有效率為73%，其中包括12％的完全緩解率。
截止日期為2019年11月18日的數(shù)據(jù)顯示，先前接受化療的患者中有95％經(jīng)歷了腫瘤縮小，包括14％的靶腫瘤完全消退的患者。在一線治療的患者組中，所有患者均經(jīng)歷了腫瘤縮小。該試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在未來(lái)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。
LOXO-292：入腦能力強(qiáng)
LOXO-292是一種口服、強(qiáng)效選擇性RET抑制劑。據(jù)悉，美國(guó)FDA已經(jīng)授予LOXO-292治療三類(lèi)患者的突破性藥物資格（BTD），其中包括RET融合基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌和晚期甲狀腺癌患者，以及RET基因突變的甲狀腺髓樣癌患者。
LIBRETTO-001研究是一個(gè)Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在探索LOXO-292在RET改變腫瘤中的療效和安全性。
數(shù)據(jù)截止2019年6月17日，在既往接受過(guò)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療的105例患者中，接受LOXO-292治療的客觀緩解率高達(dá)68%（95%CI：58～76%）。11例合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者，顱內(nèi)ORR更是高達(dá)91%（95%CI：59～100%），其中完全緩解（CR）率為18%，部分緩解率（PR）為73%。
研究納入39例初治患者，34例可評(píng)估患者，接受LOXO-292治療的ORR高達(dá)85%（95%CI：69～95%）。
主要分析集105例患者中，對(duì)69例患者進(jìn)行評(píng)估，中位DoR為20.3個(gè)月（95%CI：13.8～24.0個(gè)月）。在所有105例患者中，中位PFS達(dá)到18.4個(gè)月（95%CI：12.9～24.9個(gè)月）。
在39例初治患者中，22例患者進(jìn)行DoR分析，中位DoR未達(dá)到（95%CI：8.3個(gè)月～不可評(píng)估）。34例患者進(jìn)行PFS分析，只有4例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展事件，中位PFS未達(dá)到（95%CI：9.2個(gè)月～不可評(píng)估）。
LOXO-292還有良好的透過(guò)血腦屏障的性能，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移病灶控制具有良好的效果。在LIBRETTO-001研究中，11例合并CNS轉(zhuǎn)移的患者接受LOXO-292治療后，顱內(nèi)ORR高達(dá)91%。期待更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)LOXO-292的顱內(nèi)病灶控制效果。
凡德他尼治療RET融合：ORR為53%
Vandetanib（凡德他尼）是阿斯利康研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括EGFR、VEGFR 2和RET等。
LURET是一項(xiàng)凡德他尼治療RET融合NSCLC的II期臨床試驗(yàn)，19例日本RET融合肺腺癌患者，RT-PCR和FISH均陽(yáng)性。凡德他尼300mg每天一次，空腹或隨餐口服，ORR 47%，84%的患者腫瘤縮小， DCR 90%，PFS 4.7個(gè)月，DOR 5.6個(gè)月，OS 11.1個(gè)月。
樂(lè)伐替尼治療RET融合：ORR為16%
樂(lè)伐替尼是一種受體酪氨酸激酶抑制劑，具有新穎的結(jié)合模式，主要靶點(diǎn)包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。
2016年ESMO年會(huì)公布了樂(lè)伐替尼對(duì)RET融合NSCLC的臨床數(shù)據(jù)，招募25例RET融合的患者接受24mg/天治療，4例患者的腫瘤縮小，有效率16%；15例患者的腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，控制率76%。
雖然研究者已經(jīng)于1985年首次發(fā)現(xiàn)RET融合基因突變，但在這35年以來(lái)，我們目前仍舊沒(méi)有有效的靶向藥。令人欣慰的是，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，目前已有關(guān)于針對(duì)RET突變的靶向藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，相信總有一天，RET改變的癌癥患者將從中受益，能夠針對(duì)性地治療該肺癌患者人群。
參考文獻(xiàn)：
1.S.-H. Lee.et al. Vandetanib in Pretreated Patients with Advanced Non-Small Cell LungCancer Harboring RET Rearrangement: A Phase II Clinical Trial. November 1, 2016. Annals of Oncology.
2.Gainor JF, Lee DH, Curigliano G, et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET-fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2019,Abstract 9008.
3.Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors.
4. Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers.
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