制藥行業(yè)是知識(shí)與合規(guī)并重的行業(yè)，而其中創(chuàng)新藥研發(fā)尤其倚重知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。但是懾于新藥研發(fā)的長(zhǎng)周期和高投入，很多小型和中型公司都是望而卻步。因此，為了更新自己的產(chǎn)品組合，很多公司開始在老藥新用方面開展探索。藥理學(xué)家James Black曾說(shuō)過(guò)這樣一句話：研發(fā)一款新藥最好的方式是從一款老藥開始。應(yīng)該說(shuō)James Black的這句話是對(duì)目前制藥研發(fā)領(lǐng)域的生動(dòng)描述。

       老藥新用有很多介入契機(jī)，有的開發(fā)新的適應(yīng)癥，有的開發(fā)新的組合或者制劑形式，有的對(duì)藥物結(jié)構(gòu)形式進(jìn)行修飾。在2019年大熱的氘代茅臺(tái)的故事，也在制藥領(lǐng)域有所體現(xiàn)。

       本文匯總數(shù)據(jù)和信息，為各位制藥同仁介紹中國(guó)氘代藥物目前發(fā)展局面和形勢(shì)。

       第一部分：氘代藥物的原理和歷史經(jīng)驗(yàn)

       根據(jù)化學(xué)基本知識(shí)，氘原子只比氫原子多了一個(gè)中子，這個(gè)增加的中子對(duì)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)并沒(méi)有大的影響。但是氫在替換為氘之后，其化學(xué)鍵的反應(yīng)性會(huì)出現(xiàn)變化，因?yàn)镃-D鍵相比C-H鍵更難斷裂。對(duì)于這種性質(zhì)的變化，化學(xué)家或者說(shuō)藥物合稱人員很關(guān)注，在一直摸索和研究。這種變化是否可以導(dǎo)致藥物代謝過(guò)程發(fā)生變化，從而減慢藥物的代謝速度，延長(zhǎng)藥物的半衰期或抑制**代謝產(chǎn)物的生成？這是藥物科學(xué)家持續(xù)關(guān)注的內(nèi)容。

       在19世紀(jì)后半葉，美國(guó)默沙東曾經(jīng)對(duì)抗生素fludalanine進(jìn)行氘代試驗(yàn)。應(yīng)該說(shuō)，人類歷史上第一個(gè)深入臨床研究階段的氘代藥物就是Fludalanine。但是很遺憾的是，這個(gè)項(xiàng)目卻在臨床二期失敗，失敗的原因是：由于在二期臨床研究中發(fā)現(xiàn)支氣管炎患者的血液中依然能夠檢測(cè)到這些**代謝產(chǎn)物，默沙東被迫停止了該項(xiàng)目的研發(fā)。

       雖然如此，但是制藥公司一直沒(méi)有放棄類似項(xiàng)目的探索和研究。甚至，有一些藥物研發(fā)公司集中精力開發(fā)氘代藥物，例如Concert制藥公司。守得云開見月明，在2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了歷史上第一款氘代藥物上市---Teva的Austedo。

       Austedo是氘代版的丁苯那嗪。丁苯那嗪的詳細(xì)作用機(jī)制目前還需要繼續(xù)探索，但一般認(rèn)為該藥能夠抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (VMAT2) ，通過(guò)降低突觸囊泡對(duì)于多巴胺，去甲腎上腺素，血清素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和存儲(chǔ)能力，從而治療亨廷頓氏舞蹈病相關(guān)的不自主運(yùn)動(dòng)。需要說(shuō)明的是，江蘇威凱爾公司也生產(chǎn)丁苯那嗪，這是一種孤兒藥。

       丁苯那嗪一直是亨廷頓氏舞蹈病的主流治療藥物。但該藥物的半衰期卻很短，患者需要每日兩到三次服用該藥物。而且隨著血藥濃度的下降患者會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀。在這種局面下，藥物專家需要修飾丁苯那嗪來(lái)延長(zhǎng)代謝過(guò)程。最后，TEVA公司成功實(shí)施氘代修飾，完成了Austedo的申報(bào)和批準(zhǔn)工作。

       因?yàn)锳ustedo項(xiàng)目的成功，讓很多專注于氘代藥物的研發(fā)公司信心滿滿。例如，2017年3月，Concert將其公司的CTP-656以1.6億美元現(xiàn)金以及九千萬(wàn)美元里程金的價(jià)格賣給了Vertex。

       除了上面提到這些項(xiàng)目，還有很多類似研發(fā)項(xiàng)目在各個(gè)階段開展。下面是藥智網(wǎng)總結(jié)的一些開發(fā)階段的氘代藥物：

       說(shuō)明：+代表已經(jīng)停止；++代表沒(méi)有研發(fā)；*代表沒(méi)有繼續(xù)。

       第二部分：吉貝爾開發(fā)的氘代藥物介紹

       2.1-江蘇吉貝爾公司的發(fā)展簡(jiǎn)史和上市進(jìn)程

       根據(jù)吉貝爾官網(wǎng)介紹，公司專業(yè)從事化學(xué)藥品制劑、中成藥制劑、原料藥的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售。公司有在冊(cè)產(chǎn)品115款，具備片劑、硬膠囊劑、滴眼劑、凝膠劑、乳膏劑等多個(gè)劑型產(chǎn)品和原料藥的研發(fā)、生產(chǎn)能力以及中藥前處理及提取能力。通過(guò)多年準(zhǔn)備，吉貝爾上市進(jìn)程在2020年春天加速。2020年2月20日，科創(chuàng)板股票上市委員會(huì)發(fā)布，江蘇吉貝爾藥業(yè)科創(chuàng)板發(fā)行上市獲得通過(guò)。擬首發(fā)融資6.9億元，不超過(guò) 4,673.54 萬(wàn)股。

       根據(jù)吉貝爾招股書介紹，公司研發(fā)管線也有很多項(xiàng)目值得關(guān)注。公司在研的創(chuàng)新藥物包括抗抑郁藥沃替西汀衍生物 （JJH201501）、抗腫瘤藥多西他賽衍生物（JJH201601）、抗胃酸藥沃諾拉贊衍生物（JJH201701）、治療膽囊炎膽結(jié)石藥物牛磺熊去氧膽酸衍生物（JJH201801）、 治療干眼癥藥物 Lifitegrast 衍生物、降糖藥桑酮堿膠囊、減肥藥鹽酸氯卡色林衍生物等。

       2.2-吉貝爾公司的氘代藥物研發(fā)情況

       吉貝爾公司在研發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)特色就是氘代藥物研發(fā)技術(shù)成熟，目前在氘代研發(fā)技術(shù)平臺(tái)開發(fā)出了 JJH201501、JJH201701、JJH201801 等多個(gè)氘代化合物，其中 JJH201501 已獲得臨床批件，現(xiàn)已完成Ⅰ期臨床，正在開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

       公司和上海交通大學(xué)顏德岳院士及其團(tuán)隊(duì)對(duì)多西他賽進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，通過(guò)分子設(shè)計(jì)和藥效試驗(yàn)篩選，篩選出化合物 JJH201601，利用脂質(zhì)體技術(shù)將其開發(fā)為脂質(zhì)體制劑。目前的試驗(yàn)結(jié)果顯示，JJH201601 與進(jìn)口多西他賽相比，裸鼠模型藥效顯著提高，且毒副作用明顯降低，能夠消除腫瘤，停藥后與對(duì)照組比較未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，該結(jié)果已在胰 腺 癌 Panc-1、肺癌 A549 和肝癌 HepG2 模型得以驗(yàn)證。公司已經(jīng)申請(qǐng)了 JJH201601 化合物及其應(yīng)用的相關(guān)專利。

       通過(guò)檢索丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)江蘇吉貝爾目前還處于上市前申報(bào)階段的注冊(cè)申請(qǐng)有3項(xiàng)，參見下表：

       另外，通過(guò)檢索丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)江蘇吉貝爾公司目前處于臨床階段的兩個(gè)項(xiàng)目情況如下表：

       通過(guò)上面數(shù)據(jù)和信息，可見正如吉貝爾招股書所說(shuō)，江蘇吉貝爾公司的研發(fā)實(shí)力和優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在氘代藥物領(lǐng)域，治療領(lǐng)域則是**治療領(lǐng)域。

       第三部分：中國(guó)氘代藥物的綜合情況

       除了江蘇吉貝爾之外，中國(guó)市場(chǎng)上面氘代藥物研發(fā)進(jìn)展如何呢？筆者通過(guò)檢索NMPA官網(wǎng)、CDE數(shù)據(jù)庫(kù)和丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)（關(guān)鍵詞是氘代），匯總信息如下（數(shù)據(jù)截止到2020年2月22日）：

       分析：可以看出，目前teva公司正在將已經(jīng)在美國(guó)上市的氘代丁苯那嗪向中國(guó)申報(bào)。另外，成都海創(chuàng)藥業(yè)也在開展相關(guān)研發(fā)項(xiàng)目。海創(chuàng)藥業(yè)首個(gè)化合物HC-1119是一種新的雄激素受體（AR）拮抗劑，是恩雜魯胺的氘代產(chǎn)品，目前正在開展針對(duì)mCRPC患者的全球多中心III期臨床試驗(yàn)，該產(chǎn)品已獲得中國(guó)、美國(guó)、日本、歐洲等國(guó)家和地區(qū)的近20項(xiàng)專利授權(quán)。

       檢索丁香園數(shù)據(jù)庫(kù)，目前處于臨床階段的氘代藥物情況如下：

       分析：通過(guò)上面表格可以看出，成都海創(chuàng)藥業(yè)的多個(gè)項(xiàng)目都在臨床階段。再加上江蘇吉貝爾公司的項(xiàng)目，目前應(yīng)該有7項(xiàng)臨床試驗(yàn)在開展。

       結(jié)語(yǔ)

       通過(guò)上面的信息和數(shù)據(jù)，可以看出，隨著美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一個(gè)氘代藥物-氘代丁苯那嗪，國(guó)內(nèi)對(duì)于此類藥物的研發(fā)熱情在持續(xù)提高。盡管目前，從申報(bào)項(xiàng)目數(shù)量和臨床試驗(yàn)開展數(shù)量看，氘代藥物研發(fā)還是小眾。但是隨著官方審評(píng)政策越來(lái)越清晰，研發(fā)技術(shù)越來(lái)越成熟，會(huì)有更多氘代藥物被研發(fā)和推進(jìn)。

       參考文獻(xiàn)

       1- 江蘇吉貝爾公司官網(wǎng)

       2- NMPA官網(wǎng)信息

       3- CDE官網(wǎng)信息

       4- 丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)

       5- 成都海創(chuàng)公司官網(wǎng)

       6- FDA官網(wǎng)

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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