被瘋狂“帶貨”的羥氯喹，或許還有抗癌作用

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作者：小餅來源：小餅

2020-03-30

由于樣本量有限，目前對(duì)羥氯喹的使用必須慎重考量。羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素能不能成為新冠病毒的克星？需要實(shí)踐給出答案。今天我們的主題是要探討羥氯喹的另一個(gè)作用--抗癌。

3月21日，美國總統(tǒng)特朗普在推特上連續(xù)發(fā)文，力推兩種藥物治療新冠肺炎。"將羥氯喹與阿奇霉素配合一起使用，有機(jī)會(huì)能在藥物史上發(fā)揮顛覆性的作用。美國食品藥品監(jiān)督管理局已排除困難，感謝你們，希望這兩種藥物能立即投入使用，民眾在垂死掙扎，行動(dòng)要快，愿上帝保佑各位。"

圖片來自推特

消息一出，全球立刻陷入搶購熱潮，然而在特朗普總統(tǒng)成功"帶貨"后僅僅幾天，3月24日，美國廣播公司（NBC）報(bào)道稱，因特朗普極力宣傳氯喹可以治療新冠肺炎，美國亞利桑那州一對(duì)夫婦為預(yù)防感染誤服了用于清潔魚缸的氯喹添加劑。目前，男子已經(jīng)不幸身亡，妻子病情危急。

其實(shí)早在今年二月份，武漢大學(xué)人民醫(yī)院就發(fā)布消息稱，發(fā)現(xiàn)羥氯喹對(duì)新冠肺炎患者治療有效。該院在臨床實(shí)驗(yàn)中，20例患者在使用羥氯喹藥物后，癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。上海市開展羥氯喹治療輕中度新冠病毒肺炎的全國多中心臨床研究，已入組184例。初步結(jié)果顯示羥氯喹治療有效且更安全，在"上海方案"中治療性藥物列首位。

然而由于樣本量有限，目前對(duì)羥氯喹的使用必須慎重考量。羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素能不能成為新冠病毒的克星？需要實(shí)踐給出答案。今天我們的主題是要探討羥氯喹的另一個(gè)作用--抗癌。

氯喹和羥氯喹

氯喹是一種主要用于控制瘧疾癥狀的藥物，也可用作抗阿米巴藥物。對(duì)某些自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合癥等亦有一定的作用。羥氯喹作用和機(jī)制與氯喹類似，但**僅為氯喹的一半。

1994年科學(xué)家在氯喹的基礎(chǔ)上研究出一種新型抗瘧疾藥物--羥氯喹。羥氯喹是氯喹的一種衍生物，它跟氯喹的區(qū)別在于用羥乙基替代了氯喹中的一個(gè)乙基，正是因?yàn)檫@一不同，使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快，體內(nèi)分布更廣。

氯喹

羥氯喹

圖片來自百度

2020年3月10日，一篇大劑量羥氯喹聯(lián)合吉西他濱/納米-紫杉醇用于胰腺癌患者的隨機(jī)II期臨床研究發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上。

研究將潛在可切除胰腺癌的患者隨機(jī)分配至兩個(gè)周期的納米-紫杉醇和吉西他濱（PG）組或PG與羥氯喹（PGH）聯(lián)合使用組，兩周期后再進(jìn)行手術(shù)切除。PGH組的34例患者和PG組的30例患者到達(dá)主要研究終點(diǎn)。與對(duì)照組相比，PGH組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上證明了通過Evans分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)組織病理學(xué)反應(yīng)的改善（P=0.00016）。

在CA19-9升高的患者中，CA19-9恢復(fù)正常與改善的總生存（OS）率和無復(fù)發(fā)生存（RFS）率相關(guān)（P<0.0001）。兩組之間的嚴(yán)重不良事件沒有差異，化療劑量相同。PGH組在其切除的標(biāo)本中具有更多的自噬抑制證據(jù)（SQSTM1增加，P=0.027；免疫細(xì)胞腫瘤浸潤增加，P=0.033）。兩組之間的OS（P=0.59）和OS率相關(guān)（P=0.55）沒有差異。

該研究得出結(jié)論：可切除胰腺腺癌患者術(shù)前在吉西他濱和納米-紫杉醇化療中加入羥氯喹，可以增加組織病理學(xué)緩解，提高血清腫瘤生物標(biāo)志物正?；谋壤?，并有自噬抑制和增加免疫活性的證據(jù)。自噬抑制是腫瘤細(xì)胞在遇到代謝或缺氧情況下來延長存活時(shí)間的一種能力，羥氯喹正是通過抑制自噬過程來導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

羥氯喹+曲美替尼幾乎完全讓胰腺癌小鼠模型中的腫瘤消失

研究人員將羥氯喹和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質(zhì)的藥物trametinib（曲美替尼）一起治療，在移植了KRAS突變的人胰腺腫瘤的小鼠中起到了良好的效果，有效減緩了腫瘤生長并延長小鼠的存活時(shí)間。

小鼠模型

曲美替尼+羥氯喹治療移植了胰腺腫瘤的小鼠，結(jié)果顯示腫瘤一致消退（圖片來源于文獻(xiàn)）

這種聯(lián)合療法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同樣得到了證實(shí)，這位患者在手術(shù)后，接受了幾次化療，但不幸的是癌癥復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移了，目前已經(jīng)沒有很好的治療方案，無藥可用之下，在征得患者同意后，研究人員給他用上了曲美替尼+羥氯喹的治療方案。

出于謹(jǐn)慎考慮，研究人員開始只使用了400mg/天的氯喹，而后逐漸加到1200mg/天。在氯喹加量到800mg/天后2天，患者腹部的癌痛消失了。而在加量到1200mg/天后，患者血液中腫瘤標(biāo)志物CA19-9水平更是在兩個(gè)月內(nèi)直線下降了95%。4個(gè)月后，他體內(nèi)的癌癥數(shù)量減少了50％。對(duì)于胰腺癌來說，這是一個(gè)非常了不起的反應(yīng)！

副作用上，患者只出現(xiàn)了輕微的皮疹和疲勞，而曲美替尼和羥氯喹都有的眼**和心**副作用，在這個(gè)患者上都沒有出現(xiàn)。

腫瘤標(biāo)志物

治療過程中腫瘤標(biāo)志物CA19-9的變化（a），以及開始2mg曲美替尼+1200mg羥氯喹/天治療2天后（b和d）、2個(gè)月后（c和e）的CT圖像（圖片來源于文獻(xiàn)）

從經(jīng)典抗瘧藥到抗新冠病毒，再到在抗腫瘤方面的發(fā)現(xiàn)，羥氯喹經(jīng)歷了數(shù)次華麗轉(zhuǎn)身?？梢灶A(yù)見的是，隨著對(duì)藥物作用機(jī)制更加深入的了解，羥氯喹可能會(huì)出現(xiàn)在越來越多的臨床研究中，并通過這些研究獲得新的臨床適應(yīng)證，逐步展現(xiàn)老藥新用的價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

1.Kroemer, G. (2015). "Autophagy: a druggableprocess that is deregulated in aging and human disease." J Clin Invest125(1): 1-4.

2.Choi, A. M., et al. (2013). "Autophagy in humanhealth and disease." N Engl J Med 368(7): 651-662.

3. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial

https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf.

4. BRYANT K L, STALNECKER C A, ZEITOUNI D, et al. Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer[J]. Nature Medicine, 2019.

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