膽管癌是一種起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，按所發(fā)生的部位可分為肝內膽管癌和肝外膽管癌兩大類。近年來膽管癌的發(fā)病率逐年升高，手術是唯一具有治愈潛力的治療方式，但是僅有少數(shù)早期患者在診斷時具有手術機會。根治性切除的患者復發(fā)率仍較高，不能手術切除或晚期膽管癌目前已有的系統(tǒng)治療療效較差，標準治療（順鉑聯(lián)合吉西他濱）總生存期小于1年。
成纖維細胞生長因子受體（FGFR）在腫瘤細胞增殖、存活、遷移和血管生成（新血管的形成）中發(fā)揮著重要作用。FGFR基因融合/重排、易位和擴增極可能導致多種癌癥的發(fā)生。在膽管癌中，F(xiàn)GFR2融合基因是此病的誘發(fā)因素，該基因幾乎只在此病的亞型--肝內膽管癌（iCCA）患者中出現(xiàn)，目前已在高達20％的iCCA患者中檢測到。
Pemigatinib是一種針對FGFR亞型1/2/3的強效選擇性口服抑制劑，在臨床前研究中已證實該藥物對FGFR基因突變的腫瘤細胞具有選擇性的藥理學活性。
Pemigatinib結構式 圖片來源：medchemexpress.cn
Pemigatinib二線治療FGFR2融合/重排的膽管癌患者，疾病控制率（DCR）為82%
FIGHT-202研究是一項開放標簽、多中心、II期試驗，主要評估Pemigatinib對接受過治療的局部晚期或轉移性膽管癌患者的療效，包含3個隊列。隊列A(n=107)為FGFR2融合或重排，隊列B(n=20)為其他FGF/FGFR基因改變，隊列C(n=18)為不存在FGF/FGFR基因改變。
所有患者均接受每日1次口服Pemigatinib13.5mg，21天為一個周期(給藥2周，停藥1周)，直至出現(xiàn)放射學疾病進展或不可耐受**。研究主要終點是隊列A的ORR，次要終點包括隊列B，隊列A+隊列B、隊列C的客觀緩解率(ORR)，以及所有隊列的無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、緩解持續(xù)時間(DOR)、疾病控制率(DCR)和安全性。
結果顯示，在攜帶FGFR2基因融合或重排的隊列A患者中，Pemigatinib單藥治療后的總體緩解率為36%，到達了主要終點；在這些患者中，疾病控制率達82%，中位緩解持續(xù)時間達7.5個月，中位無進展生存期達6.9個月。初步的中位總生存期達21.1個月。由于這些數(shù)據尚不成熟，隨訪將繼續(xù)進行。
Pemigatinib耐受性好，最常見的治療相關不良反應（TEAE）為高磷血癥（61％），脫發(fā)（42％），腹瀉（39％），食欲減退（37％）和疲勞（36％）。評分 ≥3的TEAEs（> 5％的患者出現(xiàn)）為低磷血癥（14％），低鈉血癥（8％），腹痛（7％）和關節(jié)痛（7％）。 有5名患者出現(xiàn)了致命的TEAE，但均與此次研究無關。
日前，信達生物宣布中國第一例患者已完成Pemigatinib首次給藥，本研究結果將用于Pemigatinib在中國的新藥上市申請，這是Pemigatinib進入中國市場重要的里程碑事件。
2019年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式受理Pemigatinib用于治療復發(fā)的FGFR2基因融合或重排的局部晚期膽管癌的NDA申請，并授予其優(yōu)先審評資格。根據美國處方藥使用者費用法案（PDUFA），預計Pemigatinib在美國獲批的日期為2020年5月30日。
另一款有潛力的FGFR抑制劑——BGJ398
BGJ398是一個口服的、選擇性泛FGFR激酶抑制劑，在動物實驗中顯示出較好的活性。在早期的臨床試驗中，BGJ398顯示出較好的安全性和抗腫瘤活性。
研究對象為組織學或細胞學確診的晚期或轉移性肝內或肝外膽管癌患者，要求患者FGFR2基因融合或合并其他形式的FGFR基因突變，接受BGJ398治療，直至疾病進展，不可耐受的**或研究者要求停藥。
研究共入組61例患者（35例女性，26例男性），患者中位年齡為57歲。所有患者既往接受過抗腫瘤治療（67.2%的患者既往接受過兩線抗腫瘤治療）。接受BGJ398治療的中位時間為4.7個月，大多數(shù)患者（62.3%）在治療期間需要進行劑量調整。
截至數(shù)據分析時，50例（82%）患者已經停止BGJ398治療，大多數(shù)患者是因為疾病進展（60.7%）。主要研究終點ORR為14.8%（95%CI：7.0%-26.2%），DCR為75.4%。在取得疾病控制（CR/PR/SD）的患者中，中位疾病控制時間為7.5個月（95%CI：5.6-7.6）。
BGJ398單藥用于不同類型的FGFR2變異的患者中，顯示出較好的抗腫瘤活性，支持后續(xù)進行更大規(guī)模的研究。
肝內膽管癌發(fā)病率約占原發(fā)性肝 臟惡性腫瘤的15~20%，且呈上升趨勢。大部分肝內膽管癌病人初次就診時常伴有局部侵犯或遠處轉移而失去手術根治機會。Pemigatinib即將成為肝內膽管癌治療歷史上第一個靶向藥物，具有劃時代的意義。相信隨著研究的不斷深入，這種新藥能夠展現(xiàn)出更加突出的治療效果，也希望這款新療法能幫助更多病人擺脫疾病的噩夢。
參考文獻：
1.http://innoventbio.com/#/news/192;
2.Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. Published at jco.org on November 28, 2017.
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