近日，翰森制藥宣布，其第三代EGFR-TKI阿美替尼（Aumseqa）的上市許可申請，已獲英國藥品和健康產(chǎn)品管理局 (MHRA）批準，作為單藥治療成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）且具有激活的EGFR突變的患者的一線治療，以及成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的治療，成為首個出海歐洲的中國原研三代EGFR-TKI。從NDA受理到獲批，阿美替尼歷經(jīng)了三年的漫長等待。阿美替尼的成功出海，再次彰顯了EGFR這一老靶點的創(chuàng)新韌性。
EGFR的作用機制
EGFR（表皮生長因子受體）是一個跨膜酪氨酸激酶受體，對于細胞增殖、遷移、分化等都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。當EGFR與表皮生長因子（EGF）結(jié)合后，可參與細胞正常生長和分裂，是人體表皮細胞的調(diào)控開關(guān)。
TKI（酪氨酸激酶抑制劑）是一組通過多種抑制模式破壞蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導通路的藥物。EGFR-TKI可通過競爭性抑制EGFR的ATP結(jié)合位點，阻斷EGFR的自磷酸化和下游信號通路的激活，實現(xiàn)抑制腫瘤細胞的增殖、存活和誘導腫瘤細胞凋亡的治療目的。
EGFR基因在非小細胞肺癌（NSCLC）中的總體發(fā)生率為17.2%。但在包括中國在內(nèi)的東南亞地區(qū)，其發(fā)生率則高達40%-60%。因此，EGFR-TKI成為NSCLC領(lǐng)域的主流治療藥物。從EGFR發(fā)現(xiàn)至今，EGFR-TKI已歷經(jīng)三代更迭。如今，第四代已箭在弦上，另外還有其他技術(shù)路線產(chǎn)品正在臨床階段。
EGFR-TKI的造富能力有多強？
2002年，阿斯利康的吉非替尼（Gefitinib）在日本獲批上市，開啟了EGFR-TKI時代。目前，已經(jīng)歷三代更迭，代表產(chǎn)品分別是：第一代：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔坏诙喊⒎ㄌ婺?、達可替尼；第三代：奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、奧莫替尼、蘭澤替尼、瑞齊替尼。
吉非替尼上市首年銷售額便達到6700萬美元，2003年獲FDA批準上市，銷售額暴漲240%，高達2.28億美元。羅氏的厄洛替尼于2004年獲得FDA批準后，銷售額也一路高漲，2013年達到銷售額巔峰13.39億法郎（14.58億美元）。
2015年11月，阿斯利康的奧希替尼（Tagrisso）獲FDA批準上市，用于單藥一線治療外顯子19缺失（EGFR ex19del）或外顯子21 L858R突變（EGFR ex21 L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，開啟了三代EGFR-TKI治療時代。
目前，該藥物已獲批5項適應癥。奧希替尼自上市以來銷售額穩(wěn)步上升，2018年被批準一線療法后銷售額突飛猛進，2021年首次突破50億美元大關(guān)，2023年全球銷售額達到57.99億美元，2024年全球銷售額達到65.80億美元，成為阿斯利康第二大暢銷藥。
成立于2003年的貝達藥業(yè)，更是憑借中國 第一個自主研發(fā)的EGFR-TKI-鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納），成為國內(nèi)首個銷售額破十億的創(chuàng)新藥。
目前成為主流的三代EGFR-TKI依然面臨著嚴峻的腫瘤耐藥挑戰(zhàn)，在經(jīng)奧希替尼二線治療后出現(xiàn)耐藥的NSCLC患者中，大約10%-26%的患者存在EGFR C797S耐藥性突變。EGFR-TKI與肺癌的對抗之戰(zhàn)已然來到第四階段。
"后EGFR時代"之戰(zhàn)
目前第四代EGFR-TKI大戰(zhàn)已經(jīng)打響，全球約有20多款四代EGFR-TKI進入臨床，其中以Black Diamond Therapeutics的BDTX-1535的數(shù)據(jù)最為亮眼。BDTX-1535是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透劑第四代不可逆（共價）EGFR抑制劑，可靶向第三代EGFR TKI獲得性和內(nèi)在耐藥性突變，對野生型EGFR有選擇性，同時有很好的滲腦作用。
在II期研究中，接受每日1次200mg BDTX-1535治療的EGFR突變型NSCLC患者有42%（8/19）實現(xiàn)了客觀緩解（ORR）。
為了克服EGFR-TKI耐藥難題，行業(yè)還開發(fā)了EGFR抗體、EGFR ADC、EGFR PROTAC等方向產(chǎn)品。
EGFR抗體的研發(fā)很早就開始了，但在肺癌治療領(lǐng)域一直未能成功，這是因為EGFR信號通路的激活依賴于配體介導的EGFR受體二聚化，EGFR單抗可以與EGFR胞外區(qū)結(jié)合，抑制配體介導的受體二聚化，從而抑制EGFR信號傳遞。而EGFR突變發(fā)生在胞內(nèi)區(qū)，因此EGFR單抗無法阻止EGFR信號傳遞。
2015年，首 款EGFR單抗necitumumab獲批用于治療NSCLC，不過療效非常有限。2021年5月，強生的EGFR/cMET雙抗埃萬妥單抗以I期試驗結(jié)果獲得FDA加速批準，用于治療鉑化療后進展的EGFR 20ins突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，成為首個成功進入肺癌領(lǐng)域的EGFR抗體療法。
在EGFR單抗的基礎(chǔ)上，ADC技術(shù)帶來了新的突破。樂普生物的EGFR ADC新藥維貝柯妥塔單抗（MRG003）是國內(nèi)進展最快的，由EGFR靶向單抗與強效的微管抑制劑MMAE分子通過vc鏈接體偶聯(lián)而成，維貝柯妥塔單抗針對肺癌的適應癥正在臨床研究中。
PROTAC作為一種具有新結(jié)構(gòu)新機制的腫瘤靶向藥物，可以降解整個蛋白而不僅僅是抑制酶活性，因此可能克服耐藥性問題，是EGFR賽道一個理想的成藥方向。
全球已有20多個PROTAC藥物進入臨床研究，包括海思科的EGFR PROTAC藥物HSK40118和貝達藥業(yè)/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC藥物CFT8919，正在開展臨床試驗，用于治療不可手術(shù)的、攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者。
歷久彌新的EGFR靶點，在一代代技術(shù)更迭下，演繹著屬于自己的創(chuàng)新韌性。
參考來源：
1.翰森制藥公告
2.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.
3.Specific non-genetic IAP-based protein erasers (SNIPERs) as a potential therapeutic strategy. Eur J Med Chem 2021;216:113247.
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