KRAS 是實體瘤中常見的癌基因之一，大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變，包括 90% 的胰 腺癌，50% 的結(jié)腸癌和 25% 的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。
近日，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制劑Adagrasib（MRTX849）的新近臨床試驗結(jié)果，其中包括潛在注冊性2期臨床試驗的數(shù)據(jù)。試驗結(jié)果顯示，在治療接受過化療和一種PD-1/PD-L1抑制劑療法的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者時，Adagrasib作為單藥療法，達到45%的確認客觀緩解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR）。Mirati Therapeutics公司表示，計劃在明年下半年向FDA遞交Adagrasib的新藥申請（NDA）。
Adagrasib的作用機制
在細胞內(nèi)，KRAS蛋白在失活和激活狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變，當KRAS與鳥苷二磷酸（GDP）結(jié)合時，它處于失活狀態(tài)，當它與鳥苷三磷酸（GTP）結(jié)合時，它處于激活狀態(tài)，并且可以激活下游信號通路。Adagrasib通過與處于失活狀態(tài)的KRAS G12C突變體的不可逆結(jié)合，將它們"鎖死"在失活構(gòu)象，從而抑制KRAS介導的信號通路。
Adagrasib具有強力的抑制效應，在細胞內(nèi)的IC50約為5 nM，而且它對KRAS G12C突變體的特異性是野生型KRAS的1000倍以上。Adagrasib還具有良好的藥代動力學特性，半衰期長達24小時，可以分布到多種組織中，而且能夠穿過血腦屏障。
臨床數(shù)據(jù)
該研究是一項多隊列Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，目的是評估 Adagrasib在具有KRAS G12C突變的晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中的療效，納入包括先前曾接受過化療和抗PD-1/PD-L1治療的患者。在劑量擴展隊列，評估每天兩次給藥（600 mg BID）的耐受性。研究終點包括安全性、藥代動力學（PK）以及臨床療效等。
我們看在NSCLC隊列中的研究結(jié)果。
截止2020年8月30日，該隊列共有79例受試者。其中，療效可評估患者有51例。
1. 腫瘤縮小明顯，約半數(shù)患者達客觀緩解
約半數(shù)（23/51，45%）例患者達到客觀緩解。達到客觀緩解的患者中，七成患者（16/23，70%）對腫瘤的最佳應答率超過了40%。對在二線及以后使用該藥的患者，仍可獲得滿意的應答率，且大多應答者的腫瘤較基線縮小了40%以上，這均體現(xiàn)出KRAS抑制的必要性及Adagrasib對KRAS的抑制效果。
此外，DCR達到了96%（49/51），幾乎所有患者接受Adagrasib后疾病得到控制。在Adagrasib最早入組隊列及擴展隊列，ORR及DCR數(shù)據(jù)非常一致。Ⅰ/Ⅰb期研究中的14例具有臨床療效且隨訪時間較長的患者中，ORR為43%（6/14）。
2. 療效持續(xù)久，六成以上患者仍在接受治療
Adagrasib半衰期長，在臨床使用時是否真的具有持久療效？臨床數(shù)據(jù)證實了這一點。在中位隨訪時間3.6個月內(nèi)，六成以上（33/51，65%）的患者仍在接受治療。達客觀緩解的隊列中，八成以上（19/23，83%）未進展，仍在接受治療。Ⅰ/Ⅰb期研究中，大多數(shù)有反應的患者（4/6，66.7%）治療持續(xù)時間超過11個月。這表明Adagrasib對KRAS突變晚期NSCLC的抗癌作用持久，能在較長時間內(nèi)控制腫瘤不發(fā)生進展。
3. 安全耐受性好
Adagrasib的整體耐受性好，多數(shù)治療相關(guān)不良事件為輕度，包括消化道癥狀、乏力、肝功能異常。惡心、腹瀉、嘔吐、乏力和ALT的發(fā)生率分別為54%、48%、34％、28%和23%。唯一報道的3~4級治療相關(guān)嚴重不良事件是低鈉血癥（發(fā)生率3%）。
Adagrasib的研發(fā)計劃
Mirati公司表示，Adagrasib單藥治療的2期臨床試驗已經(jīng)完成患者注冊，該公司預計將在明年下半年遞交新藥申請（NDA），用于治療經(jīng)治NSCLC患者。同時，Mirati公司表示，開發(fā)基于Adagrasib的組合療法是實現(xiàn)KRAS G12C抑制劑全部價值的關(guān)鍵。Mirati公司計劃展開多項臨床試驗，檢驗Adagrasib與PD-1抑制劑，EGFR抑制劑，CDK4/6抑制劑聯(lián)用，治療NSCLC患者和結(jié)直腸癌患者的療效。
除在NSCLC中表現(xiàn)良好外，研究數(shù)據(jù)初步表明，Adagrasib單藥治療攜帶KRAS G12C突變的結(jié)直腸癌，ORR和DCR可達到17%和94%。這提示，對存在KRAS G12C突變的實體瘤，Adagrasib可能都存在可觀的抗癌效果，至少從機理上能講得通。這將為基于分子分型的實體瘤個體化治療提供新的證據(jù)。
參考來源：
1. MIRATI THERAPEUTICS REPORTS INVESTIGATIONAL ADAGRASIB (MRTX849) PRELIMINARY DATA DEMONSTRATING TOLERABILITY AND DURABLE ANTI-TUMOR ACTIVITY AS WELL AS INITIAL MRTX1133 PRECLINICAL DATA. Retrieved October 25, 2020, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx;
2. Investor Event at the EORTC-NCI-AACR Virtual Conference. Retrieved October 25, 2020, from https://s23.q4cdn.com/174398288/files/doc_presentations/2020/10/Investor-Event_Triple-Meeting_25October2020_vFF.pdf;
3. Kim et al, (2020) Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.044[4] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002.
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